Thèse de doctorat de l'Université Paris Est Ecole doctorale SIE

341 Pages·2016·9.4 MB·French

Thèse de doctorat de l’Université Paris Est
Ecole doctorale SIE : Sciences, Ingénierie et Environnement
Spécialité : Chimie médicinale

Présentée par :
Narimane ZEGHBIB
Pour obtenir le grade de :
Docteur de l’Université Paris-Est

Sujet de la thèse :
Synthèse de nouveaux inducteurs chimiques de la maladie de Parkinson
Etude relation structure-activité

Thèse dirigée par le Professeur Thierry Martens
et Co-encadrée par le Docteur Michaël Rivard

Soutenue publiquement le 14 avril 2016 devant le jury composé de :

Pr. Jean-Pierre HURVOIS Université Rennes 1 Rapporteur
Dr. Samir MESSAOUDI Université Paris Sud Rapporteur
Dr. Emmanuel BROUILLET Commissariat à Energie Atomique Examinateur
Dr. Christophe MORIN Université Paris-Est Créteil Examinateur
Dr. Michaël RIVARD Université Paris-Est Créteil Co-encadrant de thèse
Pr. Thierry MARTENS Université Paris-Est Créteil Directeur de thèse

« Chaque difficulté rencontrée doit être l’occasion d’un
nouveau progrés »
Pierre de Coubertin

Remerciements

Je tiens à remercier en premier lieu Michel Latroche, directeur de l’Institut de Chimie et des
Matériaux Paris-Est de m’avoir accueillie au sein de celui-ci.
Je tiens à exprimer mes plus sincères remerciements au Pr. Thierry Martens, directeur de
l’équipe ESO et directeur de thèse, pour m’avoir offert l’opportunité de travailler sur un projet
scientifique particulièrement intéressant et stimulant. Grace à lui, j’ai eu l’occasion de faire des
choses passionnantes et variées durant ces trois années. Je le remercie pour le partage de son
expérience, de ses conseils avisés et pour sa grande gentillesse.
J’adresse toute ma gratitude au Dr. Michaël Rivard, co-encadrant de thèse, qui m’a soutenue,
encouragée et s’est toujours montré disponible durant ces trois années. Etant de nature plutôt
pessimiste, j’ai souvent douté de moi mais il a toujours su trouvé les mots pour m’encourager
avec son fameux : « tu ne vas pas pleurer avant d’avoir mal ». Sa compétence, sa rigueur
scientifique et sa clairvoyance m’ont beaucoup appris. Les mots ne sauraient exprimer toute ma
reconnaissance. Un grand Merci.
J’adresse mes sincères remerciements au Dr. Samir Messaoudi et au Pr. Jean-Pierre Hurvois,
pour m’avoir fait l’honneur d’être les rapporteurs de ce travail, ainsi qu’au Dr. Emmanuel
Brouillet d’en être l’examinateur.
Je tiens à remercier le Dr. Christophe Morin et le Pr. Laure Garrigue-Antar, ils ont su me
transmettre leur passion de la biologie, leur savoir, leur confiance, je leur en suis
particulièrement reconnaissante. J’en profite pour remercier toute l’équipe du CRRET, de
m’avoir accueillie au sein de leur laboratoire, moi une « chimiste », merci à Dulce Papy,
directrice du laboratoire.
Je témoigne toute ma gratitude à Isabelle Lachaise, responsable de la Plateforme
Chromatographique Analytique et semi-préparative, pour sa gentillesse, le temps passé pour les
analyses de LC-MS, les purifications par CPC, ses conseils, sa joie de vivre m’ont permis de
garder le sourire même quand ça n’allait pas toujours. Je la remercie également de m’avoir
permis d’utiliser la FAMEUSE SPOT II FLASH, ma grande amie durant ses trois années, je ne
compte même plus les heures passées devant cette machine. Un grand merci Isabelle.
Remerciements
1
Mes remerciements vont également à Patrice Renevret, technicien de la plateforme
analytique, pour sa sympathie, sa disponibilité au quotidien, sa connaissance des techniques
analytiques qu’il a su m’enseigner avec patience, ce travail n’aurait clairement pas était pareil
sans lui.
J’adresse également mes remerciements à Christine Jakubowicz, qui a quitté le laboratoire,
merci pour ses analyses de GC-MS, sa grande sagesse et sa bonne humeur au quotidien.
Je remercie Christine Gaillet, de la plateforme RMN, pour sa disponibilité.
Merci aux étudiants qui ont participé à ce travail : Vincent, Sébastien, Paul et Marjorie.
Merci au Dr. Céline Laurencé, d’avoir initié ce travail de recherche, de m’avoir formée au
tout début de ma thèse à la culture cellulaire, de m’avoir amenée avec elle aux RICT, à Nice,
c’était vraiment une semaine qui restera gravée dans ma tête et merci pour ses précieux
conseils.
Je remercie également mon colocataire de bureau : Jerôme Paul, même s’il est impatient de
me voir quitté son « futur bureau », merci pour ses blagues (pas toujours bonnes), sa bonne
humeur, même s’il m’a mal menée durant ces années, notamment en me charriant sur mon
nez, c’est une personne toujours prête à rendre service. Je remercie ma bande de copines du
labo : Pricilia Kutudila, ma copine de shopping, et Alicia Delory, pour leur sympathie,
j’espère sincèrement qu’on continuera de se voir après cette thèse.
Merci également aux maîtres de conférence :
Stéphane Sengmany, qui a été pour moi comme un second encadrant, toujours prêt à rendre
service, une personne vraiment formidable comme il en existe peu,
Christophe Pichon, le spécialiste de la RMN, merci pour ses lectures fines des spectres, ses
élucidations structurales, un grand merci également pour ses conseils,
Marc Presset, le bilingue, le génie du labo, merci pour tes précieux conseils, et oui je dois
l’avouer tu as toujours raison.
Je tiens à exprimer ma gratitude envers Gladys Bernari, secrétaire gestionnaire, pour son
efficacité, sa bonne humeur. Je remercie également les autres membres de l’équipe ESO : le
Pr. Eric Léonel, le Pr. Erwan Le Gall, le Pr. Sylvie Condon, le Dr. Michaël Davi, Pascal
Remerciements
2
Thomas, Charles Skarbek, et tous ceux que j’ai eu l’occasion de côtoyer durant ces trois
années et qui ont quitté le laboratoire : Anthony, Hajer, Laura, Souhila, Antoine.
J’adresse toute mon affection à ma famille, et en particulier à mes parents, merci de m’avoir
accueillie au sein de leur famille, merci pour leur tendresse. Je tiens à leur exprimer toute ma
reconnaissance envers le soutien, les sacrifies et tous les efforts qu'ils ont fait pour mon
éducation.
Merci à mes frées: Youcef et Yacine, et surtout à ma petite sœur Myriam, que j’aime de tout
mon cœur. Merci à ma belle-famille : Walid, Yacine, Papa Ben, Manel, Mamassa, Dida,
Farid, Souad, ma belle-sœur que j’adore : Katia et surtout à ma belle-mère d’amour, merci,
pour son soutien au quotidien durant ces trois années, un grand Merci.
Je remercie également mon mari, Lotfi et mon fils, Amine, pour leur amour, je vous aime.
Enfin, je souhaite dédier ce travail de doctorat à ma mère, partie trop tôt, et j'espère
sincèrement que, du monde qui est le sien maintenant, elle appréciera cet humble geste
comme preuve de reconnaissance de la part d'une fille qu’elle n’a malheureusement pas eu le
temps de connaitre.
Remerciements
3

Table des matières

Remerciements ................................................................................................................. 1
Table des matières ............................................................................................................ 4
Abréviations ................................................................................................................... 10
Introduction générale ..................................................................................................... 14
Partie I : Etude de la maladie de Parkinson ...................................................................... 16
Chapitre I : La maladie de Parkinson................................................................................ 18
I. Description .............................................................................................................. 18
I.1 Atteinte dopaminergique ............................................................................................... 19
I.1.1 Biosynthèse, catabolisme et rôle de la DA .................................................................................... 19
I.1.2 Dopamine et MP ........................................................................................................................... 22
I.2 Les corps de Lewy et dégénérescence des neurones dopaminergiques ............................. 22
II. Etiologie .................................................................................................................. 24
II.1 Formes génétiques ..................................................................................................... 24
II.2 Formes sporadiques ................................................................................................... 24
II.2.1 Historique ...................................................................................................................................... 24
II.2.2 Exposition à des toxines ................................................................................................................ 26
II.3 Combinaison facteurs génétiques et exposition à des toxines ...................................... 26
III. Symptomatologie ................................................................................................ 27
III.1 Symptomatologie motrice .......................................................................................... 27
III.1.1 Le tremblement de repos .............................................................................................................. 27
III.1.2 Bradykinésie .................................................................................................................................. 28
III.1.3 L’hypertonie (rigidité musculaire) ................................................................................................. 28
III.2 Symptomatologie non-motrice ................................................................................... 29
IV. Pathogénèse ........................................................................................................ 29
Table des matières
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IV.1 L’hypothèse de l’α-synucléine ..................................................................................... 30
IV.2 L’hypothèse du stress oxydant et de la mitochondrie .................................................. 31
IV.2.1 La chaine respiratoire mitochondriale .......................................................................................... 32
IV.2.2 Homéostasie redox ....................................................................................................................... 33
IV.2.3 Altération du complexe I de CRM et production d’EROs .............................................................. 34
IV.2.4 Voie intrinsèque de l’apoptose ..................................................................................................... 36
IV.3 Conclusion ................................................................................................................. 37
V. Approches thérapeutiques ....................................................................................... 37
V.1 Médicaments visant à combler le déficit en DA ........................................................... 38
V.1.1 La lévodopa ................................................................................................................................... 38
V.1.2 Les inhibiteurs de la dégradation de la DA .................................................................................... 39
V.2 Médicaments n'agissant pas par l'intermédiaire de la DA ............................................ 39
V.2.1 Les agonistes dopaminergiques .................................................................................................... 39
V.2.2 Les antagonistes ............................................................................................................................ 40
V.3 Conclusions ................................................................................................................ 40
Chapitre II : Contexte et Problématique ........................................................................... 42
I. Les modèles de la MP .............................................................................................. 42
I.1 Nécessité de modèles d’étude de la MP .......................................................................... 42
I.2 Modèles génétiques ....................................................................................................... 43
I.2.1 Gènes impliqués dans la MP ......................................................................................................... 43
I.2.2 Modèles génétiques animaux de la MP ........................................................................................ 44
I.3 Modèles chimiques ........................................................................................................ 47
I.3.1 Modèles d’intoxication à la 6-OHDA ............................................................................................. 48
I.3.2 Modèle d’intoxication aux pesticides ............................................................................................ 50
I.3.3 Modèle d’intoxication au MPTP .................................................................................................... 53
II. Propriétés et utilisations des pyridiniums ................................................................. 59
II.1 Propriété tensioactive ................................................................................................ 59
II.1.1 Utilisation en tant qu’agents antimicrobiens ................................................................................ 59
II.1.2 Autres utilisations.......................................................................................................................... 62
II.2 Autres propriétés ....................................................................................................... 63
II.2.1 Transport de principes actifs ......................................................................................................... 63
II.2.2 Additifs alimentaires ..................................................................................................................... 64
Table des matières
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