that new antibiotic seems to be working. time to evolve again.

186 Pages·2013·2.54 MB·English

THAT NEW ANTIBIOTIC
SEEMS TO BE WORKING. TIME
TO EVOLVE AGAIN.
Members of the Jury

Prof. Dr. ir. Guy Smagghe (Chairman)
Prof. Dr. Saverio Florio
Prof. Dr. Erik Van der Eycken
Prof. Dr. Filip Du Prez
Prof. Dr. Tom Desmet
Prof. Dr. ir. Norbert De Kimpe (Promoter)
Prof. Dr. ir. Matthias D’hooghe (Promoter)

Promoters: Prof. Dr. ir. Norbert De Kimpe
Department of Sustainable Organic Chemistry and Technology
Faculty of Bioscience Engineering, Ghent University

Prof. Dr. ir. Matthias D’hooghe
Department of Sustainable Organic Chemistry and Technology
Faculty of Bioscience Engineering, Ghent University

Dean: Prof. Dr. ir. Guido Van Huylenbroeck

Rector: Prof. Dr. Paul Van Cauwenberge
Faculty of Bioscience Engineering
Department of Sustainable Organic Chemistry and Technology

ir. Karen Mollet

Application of functionalized β-lactams for the selective construction of
new aza- and oxaheterocyclic systems

Thesis submitted in fulfillment of the requirements
for the degree of doctor (PhD) in Applied Biological Sciences: Chemistry
Dutch translation of the title:

Aanwending van gefunctionaliseerde β-lactamen voor de selectieve constructie van stikstof- en
zuurstofbevattende heterocyclische systemen

ISBN-number: 978-90-5989-609-3

The author and the promoters give the authorisation to consult and to copy parts of this work for
personal use only. Every other use is subject to the copyright laws. Permission to reproduce any
material contained in this work should be obtained from the author.

Ghent, May 2013

The author, The promoters,

ir. Karen Mollet Prof. Dr. ir. N. De Kimpe Prof. Dr. ir. M. D’hooghe
Woord Vooraf
Dit doctoraatswerk bleek een werk van lange adem te zijn, een weg van mooie ups, maar toch ook
downs, eigen aan het voltooien van een dergelijke onderneming. Ongetwijfeld clichés die menig
doctoraatstudent zich al bedacht heeft. Hierbij wil ik graag even de tijd nemen om een aantal
personen te bedanken die een belangrijke rol hebben gespeeld bij het voltooien van dit proefschrift.
Allereerst wens ik mijn promotor Prof. dr. ir. Norbert De Kimpe te bedanken voor alle kansen die hij
me heeft geboden. Dankzij zijn kritische en wetenschappelijke bijdrage heb ik mijn interesse voor de
organische chemie verder kunnen uitbouwen tot een passie, die niet meer weg te denken is uit mijn
professionele leven. De regelmatige peilingen naar nieuwe onderzoeksresultaten en het aanwenden
van nieuwe nuttige experimenten hebben zeker hun nut bewezen bij het tot stand brengen van dit
doctoraatswerk.
Ook zonder mijn co-promotor Prof. dr. ir. Matthias D’hooghe had ik dit punt waarschijnlijk nooit
bereikt. Zijn bereidheid tot het nalezen van manuscripten, projecten, spectra en zoveel meer kende
de afgelopen 5 jaar geen grenzen. Hij leerde me dat wat moeilijk en onmogelijk lijkt niet altijd
onhaalbaar is, en hij zorgde en zorgt nog steeds voor een uitstekend wetenschappelijk kader waarin
naar hartelust onderzoek kan verricht worden. Bedankt Matthias voor de professionele
ondersteuning, intensieve en stimulerende begeleiding en de waardevolle en kritische
wetenschappelijke input.
I would also like to thank the other members of the examination committee, Prof. dr. ir. Guy
Smagghe, Prof. dr. Tom Desmet, Prof. dr. Saverio Florio, Prof. dr. Erik Van der Eycken and Prof. dr.
Filip Du Prez for the critical reading of my thesis.
Doctoreren en eenzaamheid zouden hand in hand gaan. Maar dat is, op zijn zachtst uitgedrukt,
buiten ons labo gerekend. De aangename werkomgeving, waarin naast het druk in de weer zijn ook
altijd tijd en ruimte was voor een babbeltje/lolletje over niet-chemische zaken, zorgde voor een
unieke groepsgeest, en vele collega’s zijn de afgelopen jaren dan ook in de eerste plaats vrienden
geworden. Ik bedank alle collega’s hiervoor en wens in het bijzonder mijn jaargenoten Gert, Tamara,
Sara, Cedric, Nils en Pieter veel succes met het weldra voltooien van hun doctoraat. De jongere garde
wens ik ook heel veel succes, mooie resultaten en veel doorzettingsvermogen.
Mijn grootste supporters wil ik hier uiteraard ook bedanken. In de eerste plaats wens ik mijn lieve
ouders van harte te bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun, en dit intussen reeds 27 jaar lang.
Wat er ook moge gebeuren, hun bereidheid om alles te laten vallen voor hun kinderen kent geen
grenzen, zelfs niet nu het aantal Molletjes steeds groter wordt. Wat zou ik zijn zonder jullie mama en
papa?! Daarnaast heeft ook de steun en liefde van mijn grootouders, tweelingszus Lies en broers Bart
en Pieter bijgedragen tot wie ik nu ben. Lies en Pieter, alvast heel erg veel succes gewenst bij het
finaliseren van jullie doctoraat!
En als laatste, maar absoluut niet in het minste wil ik mijn allerliefste schat bedanken. Karel, de
geborgenheid en veiligheid die ik elke dag opnieuw mag voelen is voor mij van onschatbare waarde.
We hebben samen reeds een mooie weg afgelegd, en ik ben er zeker van dat er ons een bijzonder
mooie toekomst wacht nu onze liefde leven wordt.
Lief klein wondertje, ik zie je nu al doodgraag en ik kijk enorm uit naar jouw komst!

Karen Mollet
Mei 2013
Table of Contents
TABLE OF CONTENTS
1 INTRODUCTION AND GOALS 1
2 LITERATURE OVERVIEW 9
2.1 Ring transformation through N1-C2 bond cleavage 9
2.2 Ring transformation through C3-C4 bond cleavage 18
2.3 Ring transformation through C4-N1 bond cleavage 21
2.4 Conclusion 22
3 RESULTS AND DISCUSSION 25
3.1 Reactivity of trans-4-aryl-3-chloro-1-(2-chloroethyl)azetidin-2-ones toward LiAlH (Paper I) 26
4
3.1.1 Synthesis of trans-4-aryl-3-chloro-1-(2-chloroethyl)azetidin-2-ones 27
3.1.2 Synthesis of 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-ols 29
3.1.2.1 Elucidation of the reaction mechanism 30
3.2 Diastereoselective synthesis of 3,4-disubstituted piperidines through rearrangement of azetidines 35
3.2.1 Synthesis of 3,4-disubstituted 5,5-dimethylpiperidines through rearrangement of 2-(2-bromo-1,1-
dimethylethyl)azetidines (Paper II) 35
3.2.1.1 Synthesis of 4-acetoxy- and 4-hydroxy-5,5-dimethylpiperidines 36
3.2.2 Synthesis of 3,4-disubstituted 5,5-dinor-dimethylpiperidines through rearrangement of 2-(2-
mesyloxyethyl)azetidines (Paper III, IV and V) 39
3.2.2.1 Synthesis of 4-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidin-2-ones 39
3.2.2.2 Synthesis of 2-(2-mesyloxyethyl)azetidines 43
3.2.2.3 Synthesis of 3,4-disubstituted 5,5-dinor-dimethylpiperidines 45
3.2.2.3.1 Synthesis of 4-bromopiperidines 46
3.2.2.3.2 Synthesis of 4-acetoxy- and 4-hydroxypiperidines 47
3.2.2.3.3 Attempts toward the synthesis of 4-fluoropiperidines 48
3.2.2.3.4 Synthesis of 4-(formyloxy)piperidines 54
3.2.2.3.5 Synthesis of piperidin-4-ones through a ring expansion-oxidation protocol 55
3.2.2.3.5.1 Reduction toward 4-hydroxypiperidines 57
3.2.2.3.6 Theoretical rationalization 59
3.2.3 Conclusions 61
Table of Contents
3.3 Synthesis of bicyclic tetrahydrofuran-fused β-lactams and their conversion into methyl cis-3-
aminotetrahydrofuran-2-carboxylates (Paper IV) 62
3.4 Synthesis of 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-ones through ring transformation of 3-hydroxy-4-(1,2-
dihydroxyethyl)-β-lactams (Paper VI) 66
3.4.1 Synthesis of 3-hydroxy-4-(1,2-dihydroxyethyl)-β-lactams 67
3.4.2 Synthesis of 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-ones 68
3.4.2.1 Theoretical rationalization 75
3.4.3 Reactivity study of 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-ones 79
3.4.4 Conclusions 86
3.4.5 Perspectives 86
4 PERSPECTIVES 89
5 EXPERIMENTAL PART 93
5.1 General methods 93
5.2 Synthesis of (E)-N-(alkylidene)amines 94
5.2.1 Synthesis of (E)-N-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propylidene]amines 94
5.2.2 Synthesis of (E)-N-[((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methylidene]amines 95
5.3 Synthesis of azetidin-2-ones 96
5.3.1 Synthesis of trans-4-aryl-3-chloro-1-(2-chloroethyl)azetidin-2-ones 96
5.3.2 Synthesis of 4-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidin-2-ones and N-[3-(tert-
butyldimethylsilyloxy)prop-1-en-1-yl]acetamides 98
5.3.3 Synthesis of 4-(2-hydroxyethyl)azetidin-2-ones 100
5.3.4 Synthesis of 4-(2-mesyloxyethyl)azetidin-2-ones 101
5.3.5 Synthesis of (3R,4S)-3-benzyloxy-4-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]azetidin-2-ones 102
5.3.6 Synthesis of (3R,4S)-3-hydroxy-4-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]azetidin-2-ones 104
5.4 Synthesis of 1-(1-aryl-2-chloro-3-hydroxypropyl)aziridines 106
5.5 Synthesis of 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-ols 107
5.6 Synthesis of azetidines 109
5.6.1 Synthesis of 2-(2-hydroxyethyl)azetidines 109
5.6.2 Synthesis of 2-(2-mesyloxyethyl)azetidines 110
5.7 Synthesis of piperidines 111
Table of Contents
5.7.1 Synthesis of 4-acetoxy-5,5-dimethylpiperidines 111
5.7.2 Synthesis of 4-hydroxy-5,5-dimethylpiperidines 113
5.7.3 Synthesis of 4-bromopiperidines 115
5.7.4 Synthesis of 4-acetoxypiperidines 116
5.7.5 Synthesis of 4-hydroxypiperidines 118
5.7.5.1 Synthesis of 4-hydroxypiperidines via 4-acetoxypiperidines 118
5.7.5.2 Synthesis of 4-hydroxypiperidines via enzymatic reduction of piperidin-4-ones 119
5.7.5.2.1 Synthesis of (4S)-3-benzyloxy-4-hydroxy-1-isopropylpiperidines 119
5.7.5.2.2 Synthesis of (4R)-3-benzyloxy-4-hydroxy-1-isopropylpiperidines 120
5.7.6 Synthesis of 4-(formyloxy)piperidines 120
5.8 Synthesis of 1,2,5,6-tetrahydropyridines 122
5.9 Synthesis of piperidin-4-ones 122
5.10 Synthesis of cis-2-oxa-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-ones 124
5.11 Synthesis of methyl cis-3-aminotetrahydrofuran-2-carboxylates 125
5.12 Synthesis of 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-ones 126
5.13 Synthesis of 2-camphanoyloxy-4-isopropyl-1,4-oxazin-3-one 127
5.14 Synthesis of 1H-pyrazin-2-ones 128
5.15 Synthesis of 2-benzoyloxy-1,4-oxazin-3-ones 129
5.16 Synthesis of 2-benzoyloxymorpholin-3-ones 131
5.17 Synthesis of 2-fluoro-1,4-oxazin-3-ones 133
5.18 Synthesis of 2-benzoyloxy-6-bromo-5-fluoromorpholin-3-ones 134
6 SUMMARY 139
7 SAMENVATTING 149
8 REFERENCES 159
List of Abbreviations
List of Abbreviations
Boc: tert-butoxycarbonyl
CAN: ceric ammonium nitrate
Cbz: benzyloxycarbonyl
DAST: N,N-diethylaminosulfur trifluoride
DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
DCE: 1,2-dichloroethane
DDQ: 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DMAP: 4-(dimethylamino)pyridine
DMF: dimethylformamide
DMS: dimethylsulfide
DMSO: dimethylsulfoxide
er: enantiomeric ratio
mCPBA: 3-chloroperbenzoic acid
MES: 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid
Morph-DAST: morpholinosulfur trifluoride
Ms: methanesulfonyl
NBS: N-bromosuccinimide
PMB: p-methoxybenzyl (4-methoxybenzyl)
PMP: p-methoxyphenyl (4-methoxyphenyl)
TBAF: tetra-n-butylammonium fluoride
TBDMS: tert-butyldimethylsilyl
TFA: trifluoroacetic acid