Taschenatlas der Genetik

432 Pages·2006·40.935 MB·German

by  Passarge, Eberhard

Einführung
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Aus Passarge, E. : Taschenatlas der Genetik
(ISBN 3-13-759502-9) © 2004 Georg Thieme Verlag, Stuttgart
2 Einführung
DieBezeichnungGenetikschlug1906dereng- Bis etwa 1902 bestanden keine Beziehungen
lische Biologe William Bateson (1861–1926) zwischenErkenntnissendurchgenetischeAna-
für eine neue biologische Wissenschaftsrich- lyseundderLehrevondenZellen,derZytolo-
tungvor,alsderenHauptzieleerdieUntersu- gie(Dunn,1965;Sturtevant,1965).Chromoso-
chung der Gesetzmäßigkeiten vonErblichkeit men in Mitose (Flemming 1879) und Meiose
(Heredity)undVariationnannte.MitdemBe- (Strasburger1888)wurdenbeobachtetundder
griff Erblichkeit bezog sich Bateson auf die Begriff Chromosom geprägt (Waldeyer 1888),
Ähnlichkeit zwischen genealogisch verwand- aberfunktionelleBeziehungenzwischenChro-
tenOrganismen,mitdemBegriffVariationauf mosomenundGenenwurdennichtvermutet.
dieUnterschiede.BatesonhattedieBedeutung Eine Ausnahme bilden die vorausschauenden
derimJahr1900vonCorrens,Tschermakund BemerkungenvonTheodorBoveri(1862–1915)
DeVries wieder entdeckten Mendelschen Ge- undWalterS.Sutton(1877–1916)überdieIn-
setzmäßigkeitenbesondersklarerkannt,auch dividualitätvonChromosomen(1902).
fürdenMenschen. Abetwa1902wurdendieMendelschenGesetz-
Der Augustinermönch Gregor Mendel (1822– mäßigkeiten bei Tieren, Pflanzen und auch
1884)hatte1865durchZüchtungsexperimente beimMenschensystematischanalysiert.Bate-
imKlostergartenBrünnanderGartenerbsege- sonundSaundersführten1902denBegriffalle-
zeigt, dass Vererbung auf definierten, vonei- lomorphfürvarianteFormeneinesgenetischen
nanderunabhängigen,einzelnenFaktorenbe- Faktorsein(späterAllelgenannt).GleicheAlle-
ruht (vgl. Brink & Styles, 1965; Mayr, 1982). lomorphebezeichnetensiealshomozygot,ver-
IhreWeitergabeandienächstePflanzengene- schiedenealsheterozygot.AuchErkrankungen
rationunddieVerteilungverschiedenerMerk- beimMenschenwurdenalserblichbedingter-
maleunterliegenbestimmtenGesetzmäßigkei- kannt.EineFormvonKurzfingrigkeit(Brachy-
ten,dieallgemeineGültigkeithaben.JederFak- daktylie TypA1, McKusick-Nr.112500) wurde
toristfüreinbestimmtesMerkmalverantwort- 1903alserstesautosomaldominanterbliches
lich.DerdänischeBiologeWilhelmJohannsen MerkmalvonW.C.Farabee(Ph.D.ThesisHar-
(1857–1927) führte 1909 dafür die Bezeich- vardUniv.)ineinergroßenSippeausPennsyl-
nungGenein. vaniabeschrieben(Haws&McKusick,1963).
GenetischeIndividualität
Der englische Internist Archibald Garrod
(1857–1936)istderersteArzt,derdieBedeu-
tung der Mendelschen Gesetzmäßigkeiten für
Krankheiten des Menschen erkennt. Er zeigt
zwischen 1901 und 1909 in Zusammenarbeit
mitW.BatesonfürvierangeboreneStoffwech-
sel-Krankheiten(Alkaptonurie,Albinismus,Cys-
tinurie,Pentosurie),dasssieautosomalrezessiv
erblichsind(A.Garrod:InbornErrorsofMeta-
bolism,1909).AberdarüberhinausstelltGarrod
die Erkenntnis in den Mittelpunkt, dass auch
nichtzuKrankheitenführendeindividuellebio-
chemische Unterschiede zwischen Individuen
eine genetische Grundlage haben. Im Zusam-
menhangmitseinerBeschreibungvonAlkapto-
nurie(Lancetii:1484–1486,1901)hatGarrod,
dieIdeeeinerbiochemischenIndividualitätdes
Menschengefasstunddarübereinenintensiven
BriefwechselmitBatsongeführt.IneinemBrief
vom11.Januar1902schreibtArchibaldGarrod
anWilliamBateson„...Ibelievethatnotwoin-
dividualsareexactlyalikechemicallyanymore
JohannGregorMendel thanstructurally“(Bearn,1993,S.61).
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Einführung 3
DiesichindiesemKonzeptoffenbarendeVer-
bindung von genetischen und biochemischen
ErkenntnissenwarjedochderZeitvoraus.Die
umfassendeBedeutungfürdiegenetischdeter-
minierte Individualität des Menschen wurde
nichterkannt.GarrodfassteseineVorstellun-
gen ineiner 1931 erschienenen Monographie
mitdemTitel„TheInbornFactorsinDisease“
zusammen.SiefandkeinEcho;esfehltendie
biochemischenundgenetischenVoraussetzun-
gen,umdenBeitraggenetischerKomponenten
zudenUrsachenvonKrankheitenzuerfassen
(Bearn,1993;Childs,1999).Heutehabensich
ErkenntnisseüberdiegenetischeIndividualität
desMenscheninnichterwartetemUmfangbe-
stätigt.DasindividuelleMakeupeinesGenoms
kann dazu führen, dass es zu bestimmten
Krankheitendisponiert.Individuellegenetische
UnterschiedesinddasZielneuerTherapiever-
fahren mit speziell entwickelten Pharmaka,
die auf hohe Effizienz bei minimalem Risiko
von Nebenwirkungen zielen (Pharmokogene-
tik, Pharmakogenomik, vgl. Evans & McLeod, ThomasHuntMorgan
2003).
Der englische Mathematiker Hardy und der
KlassischeGenetikzwischen Stuttgarter Arzt Weinberg erkannten 1908 die
1910und1940 Konsequenzen derMendelschen Gesetzmäßig-
GenetikalseigenesWissenschaftsgebietbeginnt keitenfürdiegenetischeStruktureinerPopula-
1910anderColumbiaUniversityNewYorkmit tion.GenetischeÜberlegungenwurdenmitEr-
derEinführungderFruchtfliege(Drosophilame- folgindieTier-undPflanzenzuchteingeführt.
lanogaster) durch Thomas H.Morgan (1866– AmEndedererstendreiJahrzehntediesesJahr-
1945),CalvinB.Bridges(1889–1938),A.H.Stur- hunderts,bisetwa1930,warGenetikalsneues
tevant (1891–1970) und H.J. Muller (1890– GebietderBiologieetabliert.Jedochfehlteeine
1967). Die sich anschließenden mehrjährigen Vorstellung von der Natur eines Gens; dessen
systematischen genetischen Studien an Droso- StrukturundFunktionwarenunbekannt.
philaführenzuderErkenntnis,dassGenelinear Dass Gene nicht unveränderlich sind, hatte H.
auf Chromosomen angeordnet sind (Dunn, deVries(1848–1935)bereitsimJahr1901er-
1965;Sturtevant,1965;Whitehouse,1973).Die kannt.ErführtefürdieVeränderbarkeitdieBe-
erste genetische Karte erstellt A.H. Sturtevant zeichnungMutationein.H.J.Mullerbestimmte
1913fürsechsX-chromosomaleGene(nochals 1927diespontaneMutationsratebeiDrosophila
FaktorenbezeichnetundnichtKarte[map]ge- undwiesnach,dassMutationendurchRöntgen-
nannt).DieUntersuchungenderMorgan-Schule strahleninduziertwerdenkönnen.C.Auerbach
begründetdieChromosomentheoriederVerer- und J.M. Robson (1941) sowie unabhängig
bung(Morgan,Sturtevant,Muller,Bridges,The F.Oehlkers (1943) wiesen dies auch für be-
Mechanism of Mendelian Inheritance, 1915). stimmte chemische Substanzen nach. Jedoch
Erstaunlicherweise werden jedoch noch bis in bliebunklar,waseineMutationist,solangedie
die20er-JahrehineindiegrundlegendenBezie- materielleGrundlagedergenetischenInformati-
hungenzwischenChromosomenundVererbung onsübertragungunbekanntwar.
verkannt.SelbstE.B.Wilson(1856–1939)insei-
ModerneGenetikzwischen1940und
nem zuerst 1896 erschienenen einflussreichen
1953
BuchTheCellinDevelopmentandHereditybe-
zieht sich in derdritten Auflage 1925 auf das VermutlichdenerstenVersuch,direkteInforma-
Genals„hypotheticalelementaryentity“. tionüberdasGenzugewinnen,unternahmen
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M.Delbrück,N.W.TimofeeffundK.G.Zimmer die Struktur von DNA endgültig im Mittel-
(1935),indemsiedieGrößeeinesGensausder punkt.
Häufigkeit bestimmen wollten, mit der es
durchzunehmendeDosenvonRöntgenstrahlen
inaktiviert wird („Treffer-Theorie“). Neue An-
sätzeführenab1940zuneuenErkenntnissen,
diealsVorläuferdermolekularenGenetikgel-
tenkönnen.ZumerstenMalwirdeineengeBe-
ziehungzwischengenetischenundbiochemi-
schen Vorgängen entsprechend dem Garrod-
schenKonzeptdesInbornErrorofMetabolism
erkennbar,als1941BeadleundTatumbeiei-
nemPilz(Neurosporacrassa)nachweisen,dass
jeweilseinGenfürdieBildungeinesbestimm-
tenEnzymsverantwortlichist(„einGen–ein
Enzym“).DerNachweisgenetischerRekombi-
nation bei Bakterien (Lederberg und Tatum,
1946)undViren(Delbrückund Bailey,1947),
sowiedieBeobachtungspontanerMutationen
beibakteriellenViren(Bakteriophagen)durch
Hershey(1947)führenzueinersystematischen
genetischenAnalysevonMikroorganismenmit
ähnlichgroßenAuswirkungenfürdieEntwick-
lungderGenetikwiedieAnalysevonDroso-
phila35Jahrezuvor(Cairns,Stent&Watson,
1966).Ein1944erscheinendeseinflussreiches,
kleinesBuchmitdemTitel„WhatisLife?“des
Physikers Erwin Schrödinger diskutiert die OswaldT.Avery
StruktureinesGensalsgroßesMolekülmitder
Fähigkeit zu diskontinuierlicher Veränderung DieseFragewurdeAnfang1953aufhöchstele-
aus Atomen, die zu einem isomeren Molekül gante Weise von James D.Watson, einem 24
führen(„...thestructureofagenetobethatof Jahre alten amerikanischen Stipendiaten, und
ahugemolecule...“,S.60).ZudieserZeitwird einem36JahrealtenenglischenPhysiker,Fran-
dieAufklärungderMolekularbiologiederGene cisH.Crick,amCavendishLaboratoryderUni-
einzentralesThemaderGenetik(Übersichtbei versitätCambridgegelöst(Thedoublehelix–
Stent&Calendar,1978). 50years.Nature421:395–453,2003).Ineiner
am25.April1953inNatureerschienenenAr-
GenetikundDNA
beitvoneinerdreiviertelSeite(Astructurefor
Es war ein bedeutsamer Fortschritt, als 1944 deoxyribonucleic acid, Nature 171: 737–738,
Avery, MacLeod und McCarty am Rockefeller 1953)beschreibenWatsonundCrickdieStruk-
Institute in New York nachwiesen, dass eine turderDNAalsDoppelhelix.ImGegensatzzu
chemischrelativeinfache,langkettigeNuklein- früherenVorstellungenliegenimWatson-Crick-
säure (Desoxyribonukleinsäure, DNS, oder in ModellNukleotid-Baseninnen,jeweilseinPu-
der angelsächsischenAbkürzungDNA)Träger rin gegenüber einem Pyrimidin und durch
genetischerInformationseinmuss.Averyund Wasserstoff-Brücken verbunden. Außen ver-
Mitarbeiter wiesen nach, dass DNA das 1928 läuft ein langkettiges Gerüst aus miteinander
von F.Griffith beobachtete „transformierende verbundenenZucker-(Deoxyribose)undPhos-
Prinzip“ ist, das genetische Veränderungen phat-Molekülen.DieentscheidendeErkenntnis
bei Bakterien bestimmter Pneumokokkens- liegt darin,dassdieBasenpaareinnenliegen.
tämmebewirkt(Dubos,1976;McCarty,1985). Sie wurde gewonnen durch die Konstruktion
Nachdem A.D. Hershey und M.Chase 1952 einesModellsaufderGrundlageröntgen-kri-
bewiesenhatten,dassgenetischeInformation stallographischerErgebnisseanDNAvonRosa-
ausschließlich in DNA enthalten ist, steht lindFranklinundMauriceWilkins,dievonste-
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reochemischen Überlegungen ausgingen. Die tenOrganismenkommeninhomologenChro-
grundlegende genetische Bedeutung der da- mosomenpaarenvor,einesvonderMutter,das
raus abgeleiteten helikalen Struktur war den anderevomVater(beimMenschen23Paare).
Autorensehrklar,erkennbaranderFormulie- WährenddieAnzahlundGrößebeiverschiede-
rungdesletztenSatzesderArbeitvom25.April nenOrganismenvariiert,istdieGesamtmenge
1953(„ithasnotescapedournoticethatthe
specificpairingwehavepostulatedimmedia-
telysuggestsacopyingmechanismforthege-
neticmaterial“).IneinerweiterenArbeit,am
30.Mai1953,diskutierenWatsonundCrickge-
netischeKonsequenzenderneuenDNA-Struk-
turundweisendarufhin,dassjedeKetteals
VorlagefürdieBildungeinerneuenKettedie-
nenkann,unddassMutationendurchEinbau
einer falschen Base entstehen können (J.D.
Watson&F.H.C.Crick:Geneticalimplications
ofthestructureofDNA,Nature171:964–967,
1953).
NachderAufklärungderStrukturderDNAvor
50JahrenvergingzwarfasteinJahrzehnt,bis
DNA regelmäßig im Titel von wissenschaftli-
chen Arbeiten auftrat, aber zweifellos wurde
1953einneuesZeitalterderBiologiebegrün-
det, und zwar das der molekularen Biologie
und Genetik. Stent (1981) hat die Bedeutung
mit einem anderen umwälzenden, ein neues
Zeitalter begründenden historischen Ereignis
verglichen,derEroberungvonKonstantinopel
500 Jahre zuvor, am 29.Mai 1453. Watson
DNAstructure1953
(1968)undCrick(1988),habendieEntdeckung
der DNA-Struktur auf sehr unterschiedliche
Weise eindrucksvoll beschrieben, Judson
(1996)hatsieimDetaildokumentiert.
Gene
Ein Gen entspricht einer Informationseinheit
wieeinSatzineinemText.GenesindimZell-
kernlinearinChromosomenangeordnet.Jedes
GenhateinedefiniertePosition(Genlocus)und
eineindividuelleStrukturundFunktion.Gene
höhererOrganismenbestehenausAbschnitten
mitcodierenderInformation(Exons)undAb-
schnitten ohne codierende Information (In-
trons).SievariiereninihrerGröße,voneinigen
Tausend bis zu über einer Million Nukleotid-
Basen(Snyder&Gerstein,2003).Geneunter-
scheiden sich nach Anzahl und Größe der
Exons,sowievorgeschaltetenAbschnitten,die
ihre Aktivität festlegen (regulatorische DNA-
Sequenzen). Chromosomen sind während der Watson(links)undCrick(rechts)am21.Mai1953
ZellteilungimLichtmikroskopsichtbareStruk- inCambridge
turenausDNAundspeziellenProteinen(Miller (Photographie von Anthony Barrington Brown,
&Therman,2001).Chromosomenbeieukaryo- Nature421:417,2003)
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derDNAunddieAnzahlderGeneinnerhalbbe- EducationSociety,indenUSA1910dasEuge-
stimmterKlassenvonOrganismengleich. nics Record Office in Cold Spring Harbor ge-
DerlineareTextdergenetischenInformationen gründet.Zwischen1907und1960wurdenin
einesGensistinderSequenzderBausteineder denUSAca.60000vorwiegendjungeFrauen
DNAcodiertundnichtdirektlesbar.Diecodie- aufderGrundlageentsprechenderGesetze in
rendeSequenzmusszunächstineinMolekül 32Staatenzwangssterilisiert.Jedochkritisier-
ähnlicher Struktur umgeschrieben werden tenab1930führendeGenetikerwieJ.B.S.Hal-
(Transkription). Dieses Molekül, RNA, enthält dane,L.HogbenundL.Penrose,sowie1935die
alsZuckerRibose(Ribonukleinsäure,abgekürzt American Neurological Society die wissen-
RNSoderRNA,analog derDNA, s.oben). Aus schaftliche Grundlage. Im Jahr 1935 hatten
diesemMolekülwerdendienichtcodierenden mehrere Länder (Dänemark, Deutschland,
Abschnitte (Introns) durch spezielle Enzyme Schweiz, Norwegen, Schweden und Alberta,
entfernt und die codierenden Abschnitte Canada)durchEugenikbegründeteGesetzezur
(Exons)zusammengefügt(einalsSpleißenbe- Sterilisierungeingeführt.Amschlimmstenje-
zeichneterVorgang).DadurchentstehtBoten- dochentwickeltesichdieSituationimnatio-
RNA(mRNA,messengerRNA).SiedientalsVor- nalsozialistischenDeutschland.DasGesetz„zur
lage für die Übersetzung der Sequenz der Verhütung erbkranken Nachwuchses“ vom
mRNA-Bausteine in eine dem Code entspre- 14.Juli1933führtedirektzurgesetzlichveran-
chende Sequenz von Aminosäuren (Transla- kerten Diskriminierung von Erkrankten, die
tion). tatsächlich oder vermeintlich an einer Erb-
AbhängigvonderorganisatorischenKomplexi- krankheitlitten.ImerstenJahrwurden80000
tät eines Organismus schwankt die Zahl der Menschen zwangssterilisiert, insgesamt bis
GenevonwenigenwiebeiVirenundmehreren zum Ende der Schreckensherrschaft 400000.
TausendbeiBakterien(4289GenebeiEscheri- VieleMillionenMenschen,vorallemjüdischer
chiacoli),6241GeneinZellenderBäckerhefe, Herkunft,ZigeunerundMenschenmitgeistiger
13601beiDrosophila,18424beieinemWurm BehinderungwurdenunterdiesemGesetzmit
(demNematodenC.elegans)undetwa30000 eugenischemVorwandermordet.Vondermo-
GenenbeimMenschen.DavieleGeneTeileines ralischenVerwerflichkeitdesdamaligenpoliti-
bestimmten Funktionskreises sind, kann man schenSystemsunddieserAnwendungabgese-
sieGruppenzuordnen,diealsGen-Familienbe- hen, gab es keine einzige wissenschaftliche
zeichnet werden. Es wird geschätzt, dass die Grundlage,umgesetzlicheBestimmungenmit
GenedesMenschenetwa1000Familienbilden. dieserZielsetzungzuerlassen(weiterführende
SiesindwährendderEvolutionauseinerur- Angaben bei Müller-Hill, 1984; Becker, 1988;
sprünglich kleinen Zahl hervorgegangen. Die Weatherall,1991;Vogel&Motulsky,1997).Im
GesamtheitallerGeneundderDNAeinerZelle LichteheutigerKenntnisisterwiesen,dassge-
wirdalsGenombezeichnet,dieGesamtheital- netisch bedingte Krankheiten nicht generell
lerProteinealsProteom.Diekorrespondieren- vermiedenwerdenkönnen.Menschenkönnen
den Wissenschaftsgebiete sind Genomik und nichtin„erbgesunde“und„erbkranke“einge-
Proteomik. Die Größe eines Genoms wird in teiltwerden.
ZahlderNukleotid-Basenausgedrückt. DasGenomjedesMenschenträgtdieAnlagezu
bestimmten Krankheiten bei ihm selbst oder
EinunheilvollerIrrweg:Eugenik
bei den Kindern. Eine genetisch bedingte
Die Unkenntnis der Struktur und Wirkungs- KrankheitkanngrundsätzlichinjederFamilie
weisevonGenenindererstenHälftedesvori- unvorhersehbar durch neue Mutation oder
genJahrhundertshatzueinerunheilvollenEnt- durch unerkennbar bei beiden Eltern vorlie-
wicklung beigetragen. Unter dem 1863 von gende Mutationen auftreten. Kranke gehören
Francis Galton (1822–1911) geprägten Begriff zuunsererGesellschaft.Siedürfennichtdiskri-
„Eugenik“wurdeab1907inzahlreichenLän- miniert werden. Die zögerliche und viel zu
dern diskutiert, wie vermeintlich der Anteil späteAuseinandersetzungmitdenvonzahlrei-
„guter“Geneerhöhtundder„schlechter“Gene chen Ärzten und Anthropologen geförderten
vermindertwerdenkönneundzuKrankheiten kriminellen Handlungen an Kranken hat die
führende Mutationen ausgemerzt werden Entwicklung der modernen Humangenetik in
könnten. In England wurde 1907 die British Deutschlandbisweitindie60er-Jahrebehin-
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dert. Dies hat dazu beigetragen, dass noch sche Information generell entspricht einem
heute den Fortschritten der Genetik Skepsis TextundkannineinemComputergutgespei-
entgegengebrachtwird. chertwerden.TatsächlichexistierenvieleDa-
tenbanken mit genetischer Sequenzinforma-
GenetischerCode
tion.
Fürjededer20Aminosäuren,dievonlebenden
MethodischeVoraussetzungenfürdie
Organismen genutzt werden, existiert ein im
weitereEntwicklungab1953
Jahr1966vollständigaufgeklärtergenetischer
Code.ErbestehtauseinerspezifischenReihen- WieBiologieundNaturwissenschaftenistGe-
folge von drei Nukleotid-Basen. DNA ist ein netikeinvonderEntwicklungneuerMethoden
Read-Only Memory Speicher des genetischen geprägtes Fach. Da sich direkte Untersuchun-
Informationssystems.ImGegensatzzumbinä- genamMenschenverbieten,wurdenausme-
ren System aus Reihen der Ziffern Eins und thodischenGründenvor1949keinewesentli-
Null,wieesinComputerngenutztwird(„bits“, chen genetischen Erkenntnisse primär am
diezuachtbinärenStellenals„bytes“zusam- Menschengewonnen.WesentlicheFortschritte
mengefasst werden), besteht der genetische verdankt die Genetik den in den 50er- und
CodederlebendigenWeltauseinemquaternä- 60er-Jahren erarbeiteten biochemischen und
ren System von vier Nukleotid-Basen, deren immunologischen Grundlagen (Biochemische
chemischerNamemitdenBuchstabenA,C,G Genetik,Immungenetik).Dazugehörtenzuver-
und T beginnt (siehe TeilI, Grundlagen). Bei lässige,aberrelativeinfacheVerfahrenfürdie
dem quaternären Code, wie er in lebendigen TrennungkomplexerMoleküledurchverschie-
ZellenvorkommtbestehendieBytes(als„Quy- dene Formen der Elektrophorese, DNA-Syn-
tes“bezeichnet,TheEconomistinSurveyofthe these in vitro (Kornberg, 1956), immunologi-
HumanGenome,July1,2000)ausdreiNukleo- schen Methoden und anderen. Vor allem die
tid-Basen, z.B. dem Triplet-Code ACG. Der li- EntwicklungvonMethodenderZellkulturwar
nearenSequenzderAminosäureneinesProte- eineentscheidendeVoraussetzungfürdiege-
insentsprichteinekorrespondierendeSequenz netische Analyse beim Menschen. Pontecorvo
inderDNA(genetischerCode). führte1958diegenetischeAnalysevoneukaryo-
Die Sequenzierung von Insulin (Feststellung tenZelleninKulturein(somatischeZellgene-
derSequenzderAminosäuren)durchF.Sanger tik).InsbesonderediegenetischeAnalysevon
(1955) und Hämoglobin im Jahr 1957 durch fusioniertenZelleninderKultur(Zellhybridi-
V.Ingrambewiesen,dasseinProteinauseiner sierung, G.Barski, B.Ephrussi, 1961; W.Szy-
definiertenAbfolgevonAminosäurenbesteht. balski&E.H.Szybalska,1962)unddieEntwick-
DaProteinsyntheseimCytoplasmastattfindet, lung eines Zellkulturmediums zur Selektion
DNAsichjedochimZellkernbefindet,konnte bestimmter mutanter Zellen in Kultur (HAT
DNA nicht unmittelbar die Proteinsynthese Medium,J.Littlefield,1964)fördertendieEnt-
steuern.Eszeigtesich,dassDNAzunächstin wicklungderGenetikbeiSäugetierenmitzu-
ein chemisch ähnliches Boten-Molekül (Ribo- nehmenderBedeutungfürdenMenschen.An
nukleinsäure,RNA)überschriebenwird(Crick, BakterienundVirengewonneneErkenntnisse
Barnett, Brenner, Watts-Tobin, 1961), das als konntennunmehranZellenhöhererOrganis-
VorlagefürdievorgeseheneSequenzvonAmi- men geprüft werden. Ein hereditärer Stoff-
nosäuren dient. Die Aufklärung des geneti- wechseldefekt(Galactosämie)wurde1961zum
schenCodefolgteindenJahren1963bis1966 ersten Mal in Zellkulturen nachgewiesen
(Nirenberg, Mathaei, Ochoa, Benzer, Khorana (Krooth). Die Feststellung der richtigen Chro-
und andere). Ausführliche Darstellungen der mosomenzahldesMenschen1956(unabhängig
Entwicklung und persönliche Rückblicke fin- durchTjio&LevanundFord&Hamerton),die
den sich unter anderem bei Chargaff (1978), EinführungvonLymphocytenkulturenzurAna-
Stent (1981), Watson & Tooze (1981), Brown lyse von Chromosomen (Hungerford etal.,
(1992), Judson (1996), Lander & Weinberg 1960), sowie die Beschreibung des Replikati-
(2000),Watson(2000). onsmusters derChromosomendes Menschen
DergenetischeCodeistuniversellundwirdvon (J.German,1962)warenweiteregrundlegende
allen lebenden Zellen verwendet, einschließ- Voraussetzungen für die Entwicklung einer
lichderPflanzen,BakterienundViren.Geneti- modernen Genetik des Menschen (Humange-
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netik). Die seit 1971 mögliche individuelle DiesgipfelteinderimApril2003abgeschlosse-
Identifizierung aller Chromosomen des Men- nenSequenzierungdesGenomsdesMenschen
schen durch spezifische Färbung (Zech) legte (s.unten, Humangenom-Projekt). Die raschen
die Grundlage für die Kartierung von Genen. Fortschritte in der Kenntnis des Genoms bei
Dieswurdeinsbesonderedurchdie1986einge- verschiedenen Organismen haben früher be-
führte Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung ge- stehendeGrenzenindergenetischenAnalyse
fördert. verschiedenerOrganismenmiteinerEinteilung
inSpartenwieDrosophila-Genetik,Säugetier-
MolekulareGenetik
genetik, Hefegenetik, Bakteriengenetik etc.
Moderne Genetik ist molekulare Genetik. Sie weitgehendaufgehoben.
hatsichaufderGrundlagederdirektenAnalyse
GeneundEvolution
vonDNAabca.1970raschentwickelt.DieEnt-
deckung eines neuen Enzymkomplexes, Re- GenemitdenselbenoderähnlichenFunktionen
verseTranskriptase,beiRNA-Viren(Retroviren) beiverschiedenenLebewesenähnelnsich,weil
imJahr1970unabhängigdurchH.Teminund siedurchihreEvolutionverwandtsind(Dob-
D.Baltimore,erschüttertedasbisdahingültige zhansky, 1970; Mayr, 1982; Stebbins, 1982;
Dogma,dassderWegdergenetischenInforma- Neel,1994;Lander&Weinberg,2000).Allele-
tionausschließlichvonDNAzuRNAundvon bendenOrganismensindmiteinanderinunter-
dortzumGenprodukt(Protein)führt.RNA-Vi- schiedlichenGradenverwandt,weilihreGene
ren bilden DNA aus RNA. Mittels reverser verwandtsind.WiefürLebewesenwirdauch
Transkriptase kann man aus dem RNA-Trans- fürihreGeneeineHerkunftvoneinemgemein-
kripteinesaktivenGenskomplementäre,dem samenVorläuferwährendderEvolutionange-
GenentsprechendeDNA(cDNA)gewinnenund nommen. Der Abstand kann in geschätzten
dadurch Rückschlüsse auf die Struktur und Zeitabschnitten oder in der Zahl von Tren-
FunktiondesbetreffendenGenserhalten.Die nungsschrittenausgedrücktwerden.Dieersten
EntdeckungspezifischerEnzyme(Restriktions- lebendenZellendürftenvoretwa3,5Milliar-
Endonukleasen)inBakterien,dieDNAandefi- den Jahren aufgetreten sein, unter Bedingun-
niertenStellenschneiden,bildetdieGrundlage gen,dieindenEinzelheitenunklarsind.We-
der rekombinanten DNA-Technik (W.Arber, sentliche,spezielleFunktionensindinderRe-
1969;D.Nathans&H.O.Smith,1971).Mitihrer gelnureinmalentstandenundwerdeninmehr
Hilfe kann DNA reproduzierbar in Fragmente oder weniger abgewandelter Form von allen
definierter Größe zerlegt werden. Zahlreiche Lebewesen verwendet. Deshalb erkennen wir
Methoden zur Vervielfältigung (Klonierung) für fundamentale Funktionen die benötigten
von DNA in verschiedenen zellgebundenen GenstrukturenbeivielenverschiedenenOrga-
Vektoren,künstlichenChromosomenundzell- nismenwieder,wieHefen,Insekten,Würmern,
freienSystemenwurdenentwickelt.Durcheine Vertebraten, Säugetieren, sogar Pflanzen, z.B.
KombinationvonMethodenderZellkulturund für Funktionen während des Zellzyklus oder
derspezifischenIdentifizierungeinzelnerAb- derembryonalenEntwicklungundDifferenzie-
schnittevonChromosomendesMenschenund rung.GenemitfundamentalerBedeutungtole-
im Vergleich mit anderenOrganismenwurde rierenkeineihreFunktionbeeinträchtigenden
ab1980eineraschzunehmendeZahlvonGe- Änderungen(Mutationen).AllelebendenOrga-
nenkartiert(einerdefiniertenchromosomalen nismenbesitzenmehrereSysteme,dieFehler
Region zugeordnet). Gene konnten allein aus inderIntegritätderDNAundderGeneerken-
derKenntnisihrerchromosomalenLageidenti- nen und reparieren können (DNA-Reparatur).
fiziertwerden(Positionsklonierung).Inande- Es existieren Mechanismen, die eine Zelle
ren Fällen dient Information über ein bereits durchprogrammiertenZelltod(Apoptose)op-
identifiziertesGenmitähnlicherFunktionals fern,wenneinSchadennichterfolgreichbeho-
Basis (Kandidaten-Gen Klonierung). Die 1977 ben werden kann. Gene, die in gleicher oder
beschriebenen Methoden der Sequenzierung ähnlicherStrukturbeiverschiedenenOrganis-
von DNA (F. Sanger; Maxam & Gilbert, 1977) menvorkommen,bezeichnetmanalsevolutio-
wurden Ende der80er-Jahre durchautomati- närkonserviert.
sierte Verfahren ersetzt, die eine Sequenzie- AndersalsdiewichtigenStrukturen,dieinder
runggroßerAbschnitteinkurzerZeiterlauben. Evolution konserviert wurden, unterscheiden
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Aus Passarge, E. : Taschenatlas der Genetik
(ISBN 3-13-759502-9) © 2004 Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Einführung 9
sich DNA-Sequenzen ohne oder von geringer DerMensch(Homosapiens)
Bedeutung zwischen Individuen der gleichen LebewesenbevölkerndieWeltindenverschie-
Spezies.IndividuelleUnterschiedesindhäufig denstenFormen,bestehendausgrobgeschätzt
(genetischerPolymorphismus).InderAbfolge 1,5 bis 30 Millionen Tierarten (Spezies). Die
der Nukleotid-Basen findet sich mindestens BiodiversitätistdasErgebnisderEvolutionund
einmalauf600BasenpaarederDNAdesMen- erlaubt jeder Art eine unterschiedliche Nut-
schen ein Unterschied zwischen zwei Indivi- zungvonRessourcen.VorstufenderArtenbil-
duen (SNP, Single Nucleotide Polymorphism, dung sind Subspezies oder Rassen. Da der
Einzelnukleotid-Polymorphismus,Sachidanan- Mensch,Homosapiens,außerinderArktisund
dametal.,2001).Danebenexistierenvielean- Antarktis auf allen Kontinenten in Populatio-
dere Formen von DNA-Polymorphismus. Sie nenmitunterschiedlichenäußerenMerkmalen
spiegelndiegenetischeGrundlagefürdieEin- beheimatet ist, hat man früher fälschlicher-
zigartigkeitjedesIndividuumswider.Auchim weise auch beim Menschen die Existenz von
Stoffwechselexistierenindividuellegenetische Rassenangenommen.GenetischeErkenntnisse
UnterschiedeinderEffizienzvonchemischen derletztenvierzigJahrehabenjedochergeben,
Reaktionen. Dies kann in einer individuellen dassHomosapienseineevolutionärjungeund
NeigungzubestimmtenKrankheitenoderei- relativhomogeneSpeziesist.Diebeobachtba-
nemrelativenSchutzresultieren(Childs,1999). ren Unterschiede sind buchstäblich äußerlich
EntscheidendfürdastatsächlicheAuftretenei- undaufFarbederHaut,AugenundHaare,so-
nerKrankheitsindandere,zusätzlicheFaktoren wieAspektederFormdesGesichtsundSkeletts
wieUmwelteinflüsse. beschränkt.DieseMerkmalesindeineevolutio-
In bemerkenswerten Arbeiten beschrieb Bar- närbedingtegenetischeAnpassunganklimati-
bara McClintock (1950–1953) bei der Mais- scheUnterschiedederKontinente.
Pflanze(Zeamays)mutierbareLociundEffekte Esgiltalsgesichert,dassderMenschundder
aufdenPhänotypbeiMaisdurcheinGen,das SchimpanseeinengemeinsamenVorfahrenha-
garnichtanderStellederMutationlag.Esübte ben,dervorca.6–7MillionenJahreninAfrika
gewissermaßen eine Fernwirkung aus. Mehr gelebthat.VoretwafünfMillionenJahrenent-
noch,bestimmteGenekonntenihrePositionen wickeltenVorläuferdesMenscheninOstafrika
ändern und an anderen Stellen Mutationen denaufrechtenGang,begünstigtodererzwun-
verursachen. McClintock bezeichnete diese genvonVeränderungendesKlimasmitderBil-
Gruppe von Genen als „kontrollierende Ele- dung großer Landflächen. Systematischer
mente“, die nach ihrer Wirkung auf andere Werkzeuggebrauch begann vor 2,6 Millionen
GeneunddieverursachteMutationunterschie- Jahren(Homohabilis)undvorzweiMillionen
denwerdenkönnen.LangebliebendieseArbei- JahrenverließenVorfahrendesMenschenAf-
ten weitgehend unberücksichtigt (Fox Keller, rika(Homoerectus).Steinwerkzeugeausdieser
1983;Fedoroff&Botstein,1992).DreißigJahre Zeit und etwasjünger sind an verschiedenen
später,inihrerNobelpreis-Vorlesung1983(The Stellen gefunden worden (Israel, Java, China,
significance of responses of the genome to Südspanien). Nach allen bisher verfügbaren
challenge,Science226:792–801,1984),hatte Funden entstanden dem heutigen Menschen
sichdiesgeändert. ähnliche Hominae (Homo sapiens) vor ca.
Wir wissen heute, dass das Genom nicht ei- 200000 Jahren in Afrika (Streit, 1995; White
ner zementierten Einheit gleicht („Erbgut“), etal., 2003). Von dort wanderte er vor ca.
sondernwegenderdarinenthaltenenbewegli- 100000JahrennachNordostenundverbreitete
chengenetischenElementedynamischistund sich allmählich in alle Kontinente, zunächst
evolutionären Umordnungen unterworfen ist nachEuropaundAsien,vondortüberdieLand-
(Dawkins,1989). enge der heutigen Beringsee nach Amerika.
EineneueKlassevonMutationenbeimMen- Von Asien aus gelangten Menschen über See
schen wurde 1991 entdeckt: Expansion von nach Ozeanien und Australien, einer Theorie
Trinukloetid-Repeats („dynamische Mutatio- zufolgevielleichtauchvonSüdamerikaaus.
nen“).Siekönnenzuderzeitetwafünfzehnbe- Voretwa10000JahrenbegannderMenschin
kanntenhereditärenKrankheitendesZentral- eineralsneolithischeRevolutionbezeichneten
nervensystemsführen. Epoche in verschiedenen Regionen der Erde
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