Synthèse et études des relations structure/activité quantitatives (QSAR/2D) d'analyse benzo [c ...

212 Pages·2017·15.49 MB·French

Synthèse et études des relations structure/activité
quantitatives (QSAR/2D) d’analyse
benzo[c]phénanthridiniques
Thi Ngoc Phuong Huynh
To cite this version:
Thi Ngoc Phuong Huynh. Synthèse et études des relations structure/activité quantitatives
(QSAR/2D) d’analyse benzo[c]phénanthridiniques. Sciences du Vivant [q-bio]. Université d’Angers,
2007. Français. ￿NNT: ￿. ￿tel-00346332￿
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Parmi les agents antitumoraux exprimant une activité sur les topoisomérases, les
alcaloïdes de la famille des benzo[c]phénanthridines (BZP) sont bien connus. Dans ce
travail, deux voies de synthèse originales ont conduit à l’isolement de huit nouveaux
analogues de BZP. Trois appartiennent aux séries benzo[c][1,9]phénanthrolin-6(5H)-one
et pyridazino[4,5-c]phénanthrolin-6(5H)-one, deux à la série benzo[c][1,9]-
phénanthrolinium et trois à la série benzo[c][1,9]phénanthroline et pyridazino[4,5-
c]phénanthridine.
Une recherche de relation structure/activité quantitative (RSAQ/2D) a été menée.
L’équation de RSAQ/2D a été construite à partir de 88 analogues de BZP possédant une
activité antitopoisomérase en utilisant le logiciel MOE. Ces résultats sont exploités dans
le cadre de la prédiction de cytotoxicité de nos nouvelles structures et pour orienter nos
futurs travaux. Les valeurs prédictives montrent que l’activité biologique de ces
composés dépend non seulement du groupement éthoxyle en position 12 mais également
de la présence de deux atomes d’azote dans le cycle A.
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A Monsieur Alain GUEFFIER,
Professeur, Université de Tours

A Monsieur François TILLEQUIN,
Professeur, Université de Paris V

A Monsieur Jacques MORTIER,
Professeur, Université du Maine

A Monsieur Jean-Jacques HELESBEUX,
Maître de Conférences, Université d’Angers

A Monsieur Olivier DUVAL,
Professeur, Université d’Angers

A Madame MAI Phuong Mai,
Professeur, Université de Ho Chi Minh Ville

qui me font l’honneur de jury ce travail,
en témoignage de ma profonde gratitude.

1
La majeure partie de ce travail a été effectuée au laboratoire SONAS (UPRES-EA 921)
des Substances d'Origine Naturelle et Analogues Structuraux de l'UFR des Sciences
Pharmaceutiques d'Angers, sous la direction de M. le Professeur Olivier DUVAL et de
Mme le Professeur MAI Phuong Mai, Directeur en co-tutelle.
Les études de relation structure activité (QSAR) ont été réalisées au laboratoire de
« Emerging Field Pharmacoinformatics », département de chimie médicinale, Université
de Vienne (Autriche).

Je voudrais exprimer tous mes remerciements à M. le Professeur Olivier DUVAL,
qui a bien voulu m'accueillir dans son laboratoire, qui m'a dirigé, qui m'a fourni de
nombreux conseils avisés et le matériel nécessaire pour me permettre de finir à temps ce
mémoire de thèse. Il est l'un des promoteurs de la collaboration franco-vietnamienne
existant entre les facultés de pharmacie d’Angers et de Ho Chi Minh Ville.

Je remercie M. le Professeur Pascal RICHOMME qui m'a reçu dans son
laboratoire du SONAS et qui m’a fourni le matériel nécessaire pour me permettre d'avoir
des résultats liés aux spectres de RMN et de masse.

Mes remerciements vont grandement au Docteur Jean-Jacques HELEBREUX
dont la compétence et les connaissances scientifiques m'ont permis et aidé à finir ma
thèse au bout de 3 ans.

Je remercie M. le Professeur Gerhard F. ECKER (Université de Vienne) qui m’a
donné le matériel nécessaire pour me permettre d’obtenir des résultats de QSAR.

Je tiens vivement à exprimer mes plus vifs remerciements au Doctorant THAI
Khac Minh (Université de Vienne) pour les résultats de QSAR.

Je voudrais particulièrement remercier M. le Professeur DO Thanh Xuan, qui
m'a psychologiquement aidée et soutenue pour me permettre de finir cette thèse. Le
2
premier, il a eu l'idée d'élaborer et de mettre en place une collaboration franco-
vietnamienne entre les deux Facultés de pharmacie d’Angers et de Ho Chi Minh Ville.

Je voudrais exprimer ma reconnaissance à Mme le Professeur MAI Phuong Mai
(Université de Ho Chi Minh Ville) qui m'a aidée à contourner tous les rouages
administratifs afin de me permettre de terminer ma thèse en France.

Je remercie M. le Professeur Denis SERAPHIN pour sa jovialité et ses
compétences en matière de chimie.

Je remercie mes amis Nabila ALIOUANE, Samuel BERTRAND, Benoît
PINEL, Francis CHEVREUIL, Enguerran VANQUELEF ainsi que tous les membres
du SONAS, pour m'avoir encouragé et partagé mes joies et mes peines tout au long de la
réalisation de ce travail.

Toute ma reconnaissance va vers mes collègues du Vietnam, surtout du
Département de Chimie Thérapeutique pour avoir partagé mes charges d’enseignement,
facilitant mon travail de thèse.

Mes pensées vont à mes camarades Français, Algériens, Marocains, Syriens de la
cité Lakanal qui, d’une façon ou d’une autre, m’ont soutenue pendant toutes ces années.

Je remercie l'Ambassade de France au Vietnam, ainsi que le Consulat Général de
France à Ho Chi Minh Ville pour m'avoir aidé financièrement, me permettant
ainsi d'avoir les conditions matérielles et administratives nécessaires pour la réalisation
de mon travail.

Enfin, je remercie le Comité Directeur de la Faculté de pharmacie d'Angers et
celui de Ho Chi Minh Ville pour m’avoir donné les conditions nécessaires à la
réalisation de ma thèse.

3
TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES................................................................................................4
LISTE DES PRINCIPALES ABBREVIATIONS..........................................................7
INTRODUCTION ……………………………………………………………………..8
PARTIE A : BENZO[c]PHENANTHRIDINES ET LEURS ANALOGUES............11

* GENERALITES ……………………………………………………………………12

I. STRUCTURE - CLASSIFICATION DES BENZO[c]PHENANTHRIDINES............12
II. BIOGENESE DES BENZO[c]PHENANTHRIDINES (BZPs)...................................14
III. METHODES DE SYNTHESE DES BZPs.................................................................19
III.1. Formation du cycle C en dernier..............................................................................19
III.2. Formation du cycle B en dernier..............................................................................30
III.3. Formation du cycle B et du cycle C en même temps...............................................40
IV. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZPs...............................................43
IV.1 Introduction...............................................................................................................43
IV.2 Activité antitumorale des benzo[c]phénanthridines..................................................44
IV.3 Mécanisme d’action cytotoxique des dérivés benzo[c]phénanthridiniques..............46
V. RELATION PROBABLE DE STRUCTURE – ACTIVITE.......................................56
VI. LES ANALOGUES DE BENZO[c]PHENANTHRIDINES......................................59
VI.1 Dérivés de benzo[i]phénanthridine substitués..........................................................59
VI.2 Dérivés de la dibenzo[c,h]cinnoline substitués.........................................................60
VI.3 Dérivés de diaza-et triazachrysènes..........................................................................60
VI.4 Dérivés de benzo[c][1,7] et [1,8]phénanthrolines.....................................................61
VI.5 Dérivés d’indénoisoquinoléine.................................................................................62
VI.6 Dérivés de la 6H-dibenzo[c,h][2,6]naphthyridin-5-one............................................62

4
* SYNTHESE DE NOUVEAUX ANALOGUES BZPs...............................................64

I. INTRODUCTION….....................................................................................................64
II. SYNTHESE DE NOUVEAUX ANALOGUES BZPs : METHODE DE
CYCLOADDITION INTERMOLECULAIRE................................................................67
II. 1 Introduction...............................................................................................................67
II.2 Synthèse du diène !-pyronique..................................................................................70
II. 3 Accès au noyau BZP par la réaction de Diels-Alder.................................................73
II. 4 Conclusion.................................................................................................................74
III. SYNTHESE DE NOUVEAUX ANALOGUES BZPs via LA FORMATION DU
CYCLE C EN DERNIER.................................................................................................75
III.1 Méthode de couplage biaryle intramoléculaire catalysée par le palladium..............75
III.1.1 Introduction............................................................................................................75
III.1.2 Préparation des N-méthylbenzamides en série isoquinoléine et phtalazine...........77
III.1.3 Accès au noyau 5-méthylbenzo[c][1,9]phénanthrolinique et au noyau 5-
méthylpyridazino[4,5,c]phénanthridinique.......................................................................87
III.2 Méthode de cyclisation de type benzyne- (synthèse des dérivés de benzo[c]
[1,9]phénanthroline et de pyridazino[4,5-c]phénanthridine)............................................97
III.2.1 Introduction............................................................................................................97
III.2.2 Préparation des N-benzyl-isoquinoléin-8- et -phtalazin-5-amines.......................100
III.2.3 Cyclisation intramoléculaires des amines 30-32..................................................101

PARTIE B : RELATIONS STRUCTURE–ACTIVITE QUANTITATIVES
(QSAR)…………………………………………………………………………………104

* GENERALITES……………………………………………………………………..105

I. INTRODUCTION……………………………………………………………………105
II. OUTILS ET TECHNIQUES DE QSAR....................................................................106
II.1 Paramètres biologiques.............................................................................................106
5