Table Of ContentAKUT VE KRONİK HAREKET KISITLAMA
STRESİ İLE OLUŞAN YANITLARDA
SANTRAL ANJİYOTENSİN II VE
RESEPTÖRLERİNİN ROLÜ
Dr. M. Devrim Doğan
S TRES İLE AKTİVE OLAN SİSTEMLER
STRES
RAS HPA AKS
SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ
ANJİYOTENSİN II GLUKOKORTİKOİDLER KATEKOLAMİNLER
1
TİROZİN HİDROKSİLAZ ve STRES
Katekolamin biyosentezinde hız kısıtlayıcı
(cid:132)
basamak olan TH ekspresyonu ve aktivitesi
kardiyovasküler hastalıkların patogenezi ile
ilişkilidir.
TH, soğuk, hareket kısıtlama/immobilizasyon,
(cid:132)
hipoglisemi, sosyal stresler gibi çeşitli nedenlere
bağlı streslerden sonra sempatik sinirler,
servikal gangliyonlar, adrenal medulla ve çeşitli
beyin bölgelerinde belirgin olarak artar.
TİROZİN HİDROKSİLAZ ve STRES-2
Akut stres ile enzim molekül sayısında
(cid:132)
değişiklik olmadan TH aktivitesi artar.
Kronik stres ile enzim molekülleri
(cid:132)
sayısında artışa bağlı olarak TH aktivitesi
artar.
2
ANG II ve TİROZİN HİDROKSİLAZ
ANG II’nin bazal koşullarda yapılan in
(cid:132)
vitro ve in vivo deneylerde TH aktivitesini
artırdığı gösterilmiştir.
AT ve AT reseptör antagonistleri strese
(cid:132)
1 2
bağlı TH aktivite artışını önler.
KORTİKOSTEROİD ve STRES
(cid:132) Stres ile HPA aksın aktive olmasına bağlı olarak
kortikosteroiddüzeyleri artar.
(cid:132) HPA aks aktivasyonu ve kortikosteroidartışı strese neden
olan faktörün tipine, süresine, ve sayısına bağlı olarak
değişir.
(cid:132) HPA aks aktivasyonu ve kortikotropiksalıcıhormon artışı
tekrarlayan stresler sonucunda körelir.
(cid:132) ANG II’ninkortikosteroid yanıtında ve kronik strese
alışmada düzenleyici bir rolü olabilir.
3
ANJİYOTENSİN II
AT AT
1 2
• paraventriküler
?
nukleus • adrenal medulla ve
• medyan eminens zona glomeruloza
• anterior pituiter
• adrenal medulla ve • Lokus seruleus
zona glomeruloza
• subfornikal organ
AT ve AT ETKİLEŞİMLERİ
1 2
AT ve AT reseptörlerinin antagonistik bir
(cid:132)
1 2
şekilde etkileştiklerini veya iki reseptör
arasında kompleks bir sinerjik regülasyon
olduğunu öne süren çalışmalar vardır.
ANG II’nin AT aracılı etkilerinden kan basıncı
(cid:132)
1
artışı, miyozit hipertrofisi, vazopresin salınımı,
susama ve natriüretik etkileri AT
2
reseptörünün inhibe edici etkisi altındadır.
4
AT ve AT ETKİLEŞİMLERİ-2
1 2
AT reseptör geni olmayan farelerde, HPA aksın
(cid:132)
2
düzenlenmesinde rolü olan beyin bölgelerinde
AT reseptör bağlanmasının,
1
adrenal medulla TH mRNA ekspresyonunun,
katekolamin sentezinin arttığı;
ANG II ile oluşan kan basıncı artışının daha büyük
(cid:132)
olduğu gösterilmiştir.
ANJİYOTENSİN II ve STRES
ANG II’nin santral enjeksiyonu
• kan basıncı artışı
• vücut sıcaklığı artışı
• kortikotropin salıcı hormon,
adrenokortikotropik hormon, oksitosin,
prolaktin, kortikosteroid artışı
• sempatik sinir sistemi aktivasyonu
STRES
AKUT KISITLAMA KRONİK KISITLAMA SOĞUK
• PVN’da AT1A mRNA’sını • PVN’da hem AT1A mRNA’sı • AT1 mRNA ve reseptör
artırır. hem AT1 bağlanması artar. bağlanması hipotalamus ve
• Pitüiter bezde AT1A mRNA ve • Pitüiter bezde AT1A mRNA beyin sapında artar
AT1 bağlanmasını artar, AT1B artışı devam eder. • AT2 mRNA ve reseptör
mRNA azalır. • SFO ve median eminensde bağlanması inferior olive
• Adrenal zona glomerulozada de AT1 bağlanması artar. nukleusta ve LC’da azalır.
AT1B mRNA, AT1 bağlanması, • Adrenal zona glomerulozada
aAzTa2l ımr. R NA, AT2 bağlanması • AATdr2e mnRalN mAe adrutılşlaı doalu Ar.T 1A
• Adrenal medullada AT1A mRNA artışı devam eder.
mRNA artar AT2 mRNA azalır.
5
STRES MODELLERİNDE AT
1
RESEPTÖR İNHİBİSYONU
Spontan hipertansif sıçanlarda:
(cid:132)
- Yaşam süresini uzatır;
- Katekolamin, glukokortikoid, vazopresin artışını önler;
- Patolojik yeniden modellenmeyi önler;
- Artmış endotelyal nitrik oksit sentaz ekspresyonu
normale döner;
- İskemiye karşı koruyucu etki gösterir.
STRES MODELLERİNDE AT
1
RESEPTÖR İNHİBİSYONU-2
AT antagonizması akut izolasyon stresinde:
(cid:132)
1
- Sempato-adrenal ve hormonal yanıtı,
- Strese bağlı oluşan gastrik ülserleri,
- Gastrik mukozaya nötrofil infiltrasyonunu,
- PGE2 artışını önler;
- Epinefrin, TH mRNA, TNF-α ve ICAM-1 oluşumunu
azaltır.
6
AMAÇ
Santral ANG II’nin akut veya kronik hareket
kısıtlama stresi ile oluşan kan basıncı artışı,
hipertermi, adrenal TH mRNA artışı ve
kortikosteron artışındaki rolünü ANG II, AT
1
reseptör antagonisti losartan ve AT reseptör
2
antagonisti PD123319 santral infüzyonu ile
araştırmaktır.
MATERYAL VE METODLAR:
(cid:132) 164 yetişkin erkek Fisher344sıçanı
(cid:132) Lateralserebroventrikülerinfüzyon:
28 G paslanmaz çelikten bir rehber kanülsağ lateral
serebroventriküleyerleştirilmiş ve bu kanülemini infüzyon
pompasıbağlanmıştır.
yBOS(1µl/saat),
ANG II (120 ng/µl/saat),
AT antagonistilosartan(15 µg/µl/saat),
1
AT antagonistiPD123319 (30 µg/µl/saat)
2
(cid:132) 7 gün boyunca infüzeedilmiştir.
7
MATERYAL VE METODLAR-2:
Kan basıncı femoral arter yolu ile abdominal
(cid:132)
aortaya yerleştirilen bir katetere bağlı telemetrik
cihaz ile ölçülmüştür.
Vücut sıcaklığı rektal yoldan uygulanan bir
(cid:132)
elektrikli termometre ile ölçülmüştür.
MATERYAL VE METODLAR-3:
Stres modeli: Sıçanlara, serbest hareket
(cid:132)
etmelerini kısıtlayan akrilik silindir şeklinde
hareket kısıtlayıcı aletler ile hareket kısıtlama
stresi uygulanmıştır.
Akut stres 7. günde 2 saat
Kronik stres 7 gün boyunca günde 2 saat
8
MATERYAL VE METODLAR-4:
Adrenal bez TH mRNA immünreaktivitesi:
(cid:132)
Northern blot yöntemi ile ölçülmüştür.
Plazma kortikosteron düzeyi:
(cid:132)
radyoimmunoassay yöntemi ile ölçülmüştür.
MATERYAL VE METODLAR-5:
(cid:132) İstatistik analiz:Veriler ortalama ± standart hata olarak
sunulmuştur. Grupların ortalamaları tek yönlü ANOVA
kullanılarak karşılaştırılmıştır; takiben Newman-Keulspost
hoctesti uygulanmıştır. Olasılık değeri p < 0.05 anlamlı
olarak kabul edilmiştir.
(cid:132) Etikİşlemler: Bu çalışmadaki tüm in vivove in vitro
deneysel prosedürler “TheAssociationforAssessmentof
LaboratoryAnimalCare” kuralları ile uyumlu olarak
yapılmıştır ve çalışma protokolü “TheVeterans
AdministrationInstitutionalAnimalCareandUse
Committee” tarafından onaylanmıştır. Çalışmada kullanılan
tüm radyoaktif maddeler Florida Üniversitesi Radyasyon
Güvenlilik Talimatnamesine uyularak kullanılmış ve
atılmıştır.
9
ANG II İNFUZYONUNUN AKUT STRES İLE OLUŞAN
KAN BASINCI DEĞİŞİKLİKLERİNE ETKİSİ
150 yaBCOSSF nn::66
yaBCOSSF ++ aakkuutt ssttrreess nn::66
Hg) 140 AANNGG IIII n+ :a5kut stres n:4 * § †
m
m *
Basıncı ( 112300 * * ** § * * § * * § * * * § * *
n
a
K
el 110
y
eri
a Art 100
m
a
Ortal 90
80
1 2 3 4 5 6 7
Gün
2 saat kısıtlama stresi
*: kontrol (yBOS) grubuna göre; §: yBOS+ stressgrubuna göre; †: ANG II grubuna göre p < 0.05.
ANG II İNFUZYONUNUN KRONİK STRES İLE OLUŞAN
KAN BASINCI DEĞİŞİKLİKLERİNE ETKİSİ
150 ayCBOSFS nn::1122
ayCBSOFS ++ kkrroonniikk ssttrreess nn::77
ANG II n:7
140 ANG II + kronik stres n:7
g) *
H
m * *
n Basıncı (m 112300 ** * † ** * † ** * *** * * * ** *
a
K
el 110
y
eri
Art
a 100
m
a
al
Ort 90
80
1 2 3 4 5 6 7
Kısıtlama stresi uygulanan günler
*: kontrol (yBOS) grubuna göre; †: ANG II grubuna göre p < 0.05.
10
Description:RESEPTÖRLERİNİN ROLÜ. Dr. M. Devrim Doğan servikal gangliyonlar, adrenal medulla ve çeşitli adrenal medulla TH mRNA ekspresyonunun,.
