Solubility of a hydrophobic model drug in a binary solvent system of interest for industrial freeze

209 Pages·2017·2.55 MB·English

Solubility of a hydrophobic model drug in a binary
solvent system of interest for industrial freeze-drying
Fabrice Aman-Pommier
To cite this version:
Fabrice Aman-Pommier. Solubility of a hydrophobic model drug in a binary solvent system of interest
for industrial freeze-drying. Chemical and Process Engineering. Université de Lyon, 2017. English.
￿NNT: 2017LYSE1220￿. ￿tel-01717820￿
HAL Id: tel-01717820
https://theses.hal.science/tel-01717820
Submitted on 26 Feb 2018
HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents
entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de
teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires
abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:49)(cid:131)(cid:71)(cid:182)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:49)(cid:49)(cid:55)(cid:3)(cid:29)(cid:3)(cid:91)(cid:91)(cid:91)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:55)(cid:43)(cid:40)(cid:54)(cid:40)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:39)(cid:50)(cid:38)(cid:55)(cid:50)(cid:53)(cid:36)(cid:55)(cid:3)(cid:39)(cid:40)(cid:3)(cid:47)(cid:182)(cid:56)(cid:49)(cid:44)(cid:57)(cid:40)(cid:53)(cid:54)(cid:44)(cid:55)(cid:40)(cid:3)(cid:39)(cid:40)(cid:3)(cid:47)(cid:60)(cid:50)(cid:49)(cid:3)
(cid:82)(cid:83)(cid:112)(cid:85)(cid:112)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:88)(cid:3)(cid:86)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)
(cid:79)(cid:182)(cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:38)(cid:79)(cid:68)(cid:88)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:37)(cid:72)(cid:85)(cid:81)(cid:68)(cid:85)(cid:71)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:20)(cid:3)
(cid:3)
(cid:40)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:39)(cid:82)(cid:70)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:38)(cid:75)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:3)
(cid:11)(cid:40)(cid:39)(cid:3)(cid:21)(cid:19)(cid:25)(cid:15)(cid:3)(cid:38)(cid:75)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:112)(cid:71)(cid:112)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:40)(cid:81)(cid:89)(cid:76)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:81)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:12)(cid:3)
(cid:3)
(cid:54)(cid:83)(cid:112)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:82)(cid:70)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:29)(cid:3)(cid:38)(cid:75)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:3)
(cid:39)(cid:76)(cid:86)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:29)(cid:3)(cid:51)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:82)(cid:16)(cid:38)(cid:75)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:18)(cid:42)(cid:112)(cid:81)(cid:76)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:112)(cid:71)(cid:112)(cid:86)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:54)(cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:81)(cid:88)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:88)(cid:69)(cid:79)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:21)(cid:25)(cid:18)(cid:20)(cid:19)(cid:18)(cid:21)(cid:19)(cid:20)(cid:26)(cid:15)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:3)(cid:29)(cid:3)
(cid:41)(cid:68)(cid:69)(cid:85)(cid:76)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:36)(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:16)(cid:51)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:85)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:54)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:88)(cid:81)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:73)(cid:3)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:82)(cid:69)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:113)(cid:79)(cid:72)(cid:3)
(cid:71)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:3)(cid:86)(cid:92)(cid:86)(cid:87)(cid:113)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:69)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:112)(cid:85)(cid:114)(cid:87)(cid:3)(cid:83)(cid:82)(cid:88)(cid:85)(cid:3)
(cid:79)(cid:68)(cid:3)(cid:79)(cid:92)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:71)(cid:88)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:72)(cid:17)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:39)(cid:72)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:77)(cid:88)(cid:85)(cid:92)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:82)(cid:86)(cid:112)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:29)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:37)(cid:85)(cid:76)(cid:68)(cid:81)(cid:111)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:54)(cid:87)(cid:112)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:72)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:20)(cid:3) (cid:51)(cid:85)(cid:112)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3) (cid:3)
(cid:42)(cid:85)(cid:88)(cid:92)(cid:15)(cid:3)(cid:41)(cid:85)(cid:112)(cid:71)(cid:112)(cid:85)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:40)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:48)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:54)(cid:87)(cid:3)(cid:40)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:81)(cid:72)(cid:3) (cid:53)(cid:68)(cid:83)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:3)
(cid:51)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:15)(cid:3)(cid:41)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:111)(cid:82)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:38)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:54)(cid:88)(cid:83)(cid:112)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:3) (cid:53)(cid:68)(cid:83)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:3)
(cid:37)(cid:68)(cid:78)(cid:85)(cid:76)(cid:15)(cid:3)(cid:36)(cid:93)(cid:76)(cid:93)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:42)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:82)(cid:69)(cid:79)(cid:72)(cid:16)(cid:36)(cid:79)(cid:83)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:40)(cid:91)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:3)
(cid:55)(cid:68)(cid:92)(cid:68)(cid:78)(cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:16)(cid:41)(cid:68)(cid:92)(cid:82)(cid:79)(cid:79)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:48)(cid:112)(cid:79)(cid:68)(cid:93)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:20)(cid:3) (cid:40)(cid:91)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:87)(cid:85)(cid:76)(cid:70)(cid:72)(cid:3)
(cid:3) (cid:3) (cid:3) (cid:3)
(cid:45)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:15)(cid:3)(cid:38)(cid:75)(cid:85)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:68)(cid:81)(cid:3) (cid:51)(cid:56)(cid:3) (cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:20)(cid:3) (cid:39)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:113)(cid:86)(cid:72)(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
(cid:3)
2
(cid:3)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

(cid:51)(cid:85)(cid:112)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:182)(cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:112) M. le Professeur Frédéric FLEURY
Président du Conseil Académique M. le Professeur Hamda BEN HADID
Vice-(cid:83)(cid:85)(cid:112)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:38)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:76)(cid:79)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:36)(cid:71)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) M. le Professeur Didier REVEL
Vice-président du Conseil Formation et Vie Universitaire M. le Professeur Philippe CHEVALIER
Vice-président de la Commission Recherche M. Fabrice VALLÉE
Directrice Générale des Services Mme Dominique MARCHAND

COMPOSANTES SANTE

Faculté de Médecine Lyon Est (cid:177) Claude Bernard Directeur : M. le Professeur G.RODE
Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud (cid:177) Charles Mérieux Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON
(cid:41)(cid:68)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:50)(cid:71)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:76)(cid:72)(cid:3) Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA
Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation Directeur : M. X. PERROT
Département de formation et Centre de Recherche en Biologie Humaine Directeur : Mme la Professeure A-M. SCHOTT

COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. F. DE MARCHI
Département Biologie Directeur : M. le Professeur F. THEVENARD
Département Chimie Biochimie Directeur : Mme C. FELIX
Département GEP Directeur : M. Hassan HAMMOURI
Département Informatique Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE
Département Mathématiques Directeur : M. le Professeur G. TOMANOV
Département Mécanique Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID
Département Physique Directeur : M. le Professeur J-C PLENET
UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. Y.VANPOULLE
(cid:50)(cid:69)(cid:86)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:68)(cid:87)(cid:82)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:54)(cid:70)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:182)(cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:47)(cid:92)(cid:82)(cid:81) Directeur : M. B. GUIDERDONI
Polytech Lyon Directeur : M. le Professeur E.PERRIN
Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique Directeur : M. G. PIGNAULT
Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Directeur : M. le Professeur C. VITON
(cid:40)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:54)(cid:88)(cid:83)(cid:112)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:73)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:72)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:182)(cid:40)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) Directeur : M. le Professeur A. MOUGNIOTTE
Institut de Science Financière et d'Assurances Directeur : M. N. LEBOISNE

3
This page is intentionally left blank.

4
Abstract
The aim of this work is to investigate the solubility behavior of a hydrophobic model drug, diazepam, in a binary
solvent of industrial interest for freeze-drying, the water + tert-butyl alcohol mixture. Firstly, a model describing
the dependence of the excess volume of the solvent on both composition and temperature was validated from
experimental data obtained during this work and literature data. This model was used to derive expressions for
excess partial thermodynamic quantities and their variations with respect to composition and temperature were
discussed in terms of molecular interactions and structural arrangements in solution. Secondly, the solubility of
diazepam in neat solvents and different binary solvent mixtures was determined. The density of drug-saturated
mixtures was also determined as well as the thermophysical properties of original diazepam crystals and excess
solid phases from solid-liquid equilibria. The thermodynamic properties relative to the dissolution process of the
dru(cid:74)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:86)(cid:68)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:69)(cid:87)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:87)(cid:72)(cid:80)(cid:83)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:83)(cid:72)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:182)(cid:87)(cid:3)(cid:43)(cid:82)(cid:73)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:79)(cid:82)(cid:87)(cid:86)(cid:17)(cid:3)
From these, the excess partial thermodynamic properties of diazepam in saturated mixtures were computed and
the forces driving the drug solubility variation with respect to the solvent composition were identified. Finally,
two excess Gibbs energy models, the Scatchard-Hildebrand and combined Scatchard-Hildebrand/Flory-Huggins
models were tested to represent the solubility data. Their capabilities in correlating the dependence of the drug
solubility on both the solvent composition and temperature were evaluated and compared.

Key words: diazepam; water; tert-butyl alcohol; solubility; density; solid-liquid equilibrium; thermodynamic
analysis; thermodynamic modeling; excess thermodynamic quantities

Résumé
(cid:47)(cid:182)(cid:82)(cid:69)(cid:77)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:73)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:89)(cid:68)(cid:76)(cid:79)(cid:3)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:79)(cid:182)(cid:112)(cid:87)(cid:88)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:68)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:88)(cid:81)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:73)(cid:3)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:82)(cid:69)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:113)(cid:79)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:68)(cid:93)(cid:112)(cid:83)(cid:68)(cid:80)(cid:15)(cid:3)(cid:71)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:3)
(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:69)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:112)(cid:85)(cid:114)(cid:87)(cid:3)(cid:83)(cid:82)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:79)(cid:68)(cid:3)(cid:79)(cid:92)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:71)(cid:88)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:112)(cid:79)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:68)(cid:88)(cid:3)(cid:14)(cid:3)tert-butanol. Un modèle décrivant la
(cid:71)(cid:112)(cid:83)(cid:72)(cid:81)(cid:71)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:89)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:113)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:86)-à-vis de sa composition et de sa température a été validé à partir
de données mesurées au cours de ce travail et de données de la littérature. Les variations de diverses propriétés
(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:113)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:86)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:113)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:68)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:82)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:72)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:68)(cid:3)(cid:87)(cid:72)(cid:80)(cid:83)(cid:112)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:112)(cid:87)(cid:112)(cid:3)
(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:83)(cid:85)(cid:112)(cid:87)(cid:112)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:72)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:71)(cid:182)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:112)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:72)(cid:87)(cid:3) (cid:71)(cid:182)(cid:68)(cid:85)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:68)(cid:88)(cid:91)(cid:17)(cid:3) (cid:40)(cid:81)(cid:86)(cid:88)(cid:76)(cid:87)(cid:72)(cid:15)(cid:3) (cid:79)(cid:68)(cid:3) (cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:3) (cid:71)(cid:88)(cid:3)
diazépam dans le solvant a été mesurée en fonction de sa composition et de sa température. La masse volumique
des phases liquides saturées ainsi que les propriétés thermophysiques des cristaux de principe actif originels et
des phases solides en excès issues des équilibres solide-liquide ont été déterminées. Les propriétés
(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:81)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:112)(cid:85)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:88)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:86)(cid:86)(cid:82)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:68)(cid:93)(cid:112)(cid:83)(cid:68)(cid:80)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:112)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:69)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:112)(cid:87)(cid:112)(cid:3)
obtenues à partir de la dépendance de sa solubilité vis-à-vis de la température. À partir de ces données, les
proprié(cid:87)(cid:112)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:81)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:113)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:88)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:68)(cid:93)(cid:112)(cid:83)(cid:68)(cid:80)(cid:3)(cid:71)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:73)(cid:73)(cid:112)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:80)(cid:112)(cid:79)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:68)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:112)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:112)(cid:87)(cid:112)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:112)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:72)(cid:87)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:3)
forces responsables de la variation de la solubilité du principe actif avec la composition du solvant ont été
identifiées. Enfin, la capacité de deux mod(cid:113)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:79)(cid:83)(cid:76)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:76)(cid:69)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:113)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:113)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:54)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:71)-Hildebrand
combiné ou non au modèle de Flory-Huggins, à corréler les données expérimentales de solubilité a été évaluée et
comparée.

Mots-clés : diazépam ; eau ; tert-butanol ; solubilité ; masse volumique ; équilibre solide-liquide ; analyse
thermodynamique ; modélisation thermodynamique (cid:30)(cid:3)(cid:84)(cid:88)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:112)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:81)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:113)(cid:86)

(cid:47)(cid:68)(cid:69)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:82)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:182)(cid:36)(cid:88)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:42)(cid:112)(cid:81)(cid:76)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:112)(cid:71)(cid:112)(cid:86)
CNRS/UCBL UMR 5007
Université de Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1
43 Bd du 11 novembre 1918
69622 (cid:177) VILLEURBANNE CEDEX

5
This page is intentionally left blank.

6
To Sophie and Cléo.

7
This page is intentionally left blank.

8
Acknowledgements

I want to express my deeply-felt thanks to my thesis advisor, Professor Christian Jallut, for
his genuine caring attitude, supervision and thoughtful guidance throughout the long and
windy road to complete my graduate degree. I also thank the other members of my thesis
committee, namely, Professor Frédéric Gruy, Professor François Puel, Professor Aziz Bakri,
Professor Stéphanie Briançon and Professor Mélaz Tayakout-Fayolle for their positive
comments about the research work presented herein.

I am very grateful to all knowledgeable and friendly people who helped me over these
academic years, and especially to my office mate, Audrey Juban, and other fellow graduate
students Laure Ridel, Jessica Bile and Barthélémy Brunier, as well as their respective
spouses. In addition to their friendship, I offer my sincere thanks to Emmanuel Bayle for
assistance with data processing and to Simon Grand for driving a very special day to my
better half and me. I will not forget the support, both technical and moral, provided by Jean-
Pierre Valour and Sébastien Urbaniak.

I also want to acknowledge Anton Paar GmbH for the generous loan of the vibrating-tube
digital density meter, anonymous reviewers for their careful reading of the manuscripts
submitted for publication and their insightful suggestions for improving them as well as the
(cid:41)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:181)(cid:48)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:113)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:182)(cid:40)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:76)(cid:74)(cid:81)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:54)(cid:88)(cid:83)(cid:112)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:72)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:68)(cid:3)(cid:53)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:182)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85) supporting this work
financially.

Finally, I thank my close friends and family members whose love and support enabled me to
attain this long-awaited goal.

9