S09-Protocole version amendée 6.1

138 Pages·2013·2.86 MB·French

UNICANCER SARCOMA

Sarcome 09
EudraCT N° : 2006-00337727
UC-0150/9902

Etude Intergroupe (SFCE/GSF-GETO) OS2006 Zolédronate-Ostéosarcome
Protocole de traitement des ostéosarcomes de l’enfant, de l’adolescent et de
l’adulte comportant :
- un essai randomisé
- et des études biologiques

Titre abrégé du protocole : OS 2006

Version n° 6.1 (11/04/2013)
incluant l’amendement n°7 approuvé par le CPP IDF VII et l’ANSM

INVESTIGATEURS Enfants : Laurence Brugières, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
COORDONNATEURS Adultes : Sophie Piperno-Neumann, Institut Curie, Paris

Comité de rédaction :
(cid:1) Enfants : Laurence Brugières, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
(cid:1) Adultes : Sophie Piperno-Neumann, Institut Curie, Paris

UNICANCER
PROMOTEUR 101, rue de Tolbiac - 75654 PARIS CEDEX 13 - FRANCE
Tel. [phone] - Fax: [phone]
VERSIONS DU PROTOCOLE

• Version n° 1 – 22 Juin 2006 – (déposée au CPP et à l’Afssaps)
• Version n° 2 – 25 octobre 2006 – (redéposée au CPP et à l’Afssaps)
• Version n°2.1 – 04 décembre 2006 – (redéposée au CPP et à l’Afssaps)
• Version n°2.2 – 08 janvier 2007 – (approuvée par le CPP le 13-12-06 et redéposée à
l’Afssaps le 08-01-07)
• Version finale n° 3 – 20 février 2007 – approuvée par le CPP et l’Afssaps
• Version 3.1 - 27 juin 2007 - incluant amendement 1 déposée au CPP + Afssaps
• Version 3.2 - 25 juillet 2007 - incluant amendement 1 et réponses CPP
• Version 3.3 – 22 août 2007 – incluant amendement 1 et réponses CPP + Afssaps
• Version amendée finale n° 4 – approuvé par le CPP le 19-09-07 et l’Afssaps le 28-08-07
• Version amendée finale n°5 – approuvée par le CPP le 27-01-2012 et l’Afssaps le 20-01-
2012
• Version 6.0 – 05 mars 2013 - incluant amendement 7 déposée au CPP + ANSM
• Version amendée finale n°6.1 – approuvée par le CPP le 04-04-2013 et l’ANSM le 12-04-
2013 (suite aux questions ANSM)
Protocole UC-0150/0603-N° EudraCT : 2006-003377-27

APPROBATION ET SIGNATAIRES
DU PROTOCOLE SARCOME 09 INCLUANT L’AMENDEMENT
N°7

Etude Intergroupe (SFCE/GSF-GETO) OS2006 Zolédronate-Ostéosarcome
Protocole de traitement des ostéosarcomes de l’enfant, de l’adolescent et de
l’adulte comportant :
- un essai randomisé
- et des études biologiques

Date d'autorisation : 20 février
Agence Française de Sécurité
AUTORITE 2007
Sanitaire des Produits de Santé
COMPETENTE
(Afssaps) Réf. Afssaps : A60606-12
Nom du CPP : Date d'avis : 13 décembre 2006
COMITE DE PROTECTION
Ile-De-France VII
DES PERSONNES
(94000) Réf. CPP : 06-017

NOMS ET TITRES DATE
COORDONNEES SIGNATURE
DES RESPONSABLES (jj-mm-aa)
Laurence Brugières
Institut de cancérologie Gustave-
Roussy,
Investigateurs 114, rue Edouard Vaillant
Coordonnateurs 94805 Villejuif
Sophie Piperno-Neumann
Institut Curie
26, rue d’Ulm
75248 PARIS Cedex 05
Directrice de la Anne-Laure MARTIN
recherche clinique R&D UNICANCER

et translationnelle 101, rue de Tolbiac
(UNICANCER) 75654 Paris Cedex 13
Karine BUFFARD
Chef de Projets
R&D UNICANCER
(UNICANCER)
101, rue de Tolbiac

75654 Paris Cedex 13
Marie-Cécile Le Deley
Biostatisticien Institut Gustave-Roussy,

114, rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif
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Essai Sarcome 09– OS 2006 - Version amendée n°6.1 – 11 avril 2013
Protocole UC-0150/0603 - N° EudraCT : 2006-003377-27

SYNOPSIS – PROTOCOLE SARCOME 09

A) IDENTIFICATION DE L’ESSAI CLINIQUE
NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0150/0603 Sarcome 09
VERSION ET DATE : Version n°6.1 – 11-04-2013

TITRE DE L’ESSAI :
Etude Intergroupe (SFCE/GSF-GETO) OS2006 Zoledronate-Ostéosarcome

Protocole de traitement des ostéosarcomes de l’enfant, de l’adolescent et de
l’adulte comportant :
- un essai randomisé
- et des études biologiques

TITRE ABREGE : SARCOME 09 – OS2006
COORDONNATEURS : Dr Laurence Brugières,
Adresse : Institut de cancérologie Gustave Roussy –114, rue Edouard Vaillant-
– 94 805 Villejuif
Tél : [phone] Fax : [phone] – mail : [email protected]
Dr Sophie Piperno-Neumann
Adresse : Institut Curie – 26, rue d’Ulm – 75 248 Paris cedex 05
Tél : [phone] Fax : [phone]– mail : [email protected]
NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 50 centres Nombre de patients : 470

B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME : UNICANCER

PERSONNE A CONTACTER : Karine BUFFARD
R&D UNICANCER
101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS CEDEX 13
Tél : [phone] - Fax : [phone] - mail : [email protected]

C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION : Ostéosarcomes de haut grade
METHODOLOGIE : Ce protocole comporte :
- un essai d’efficacité (phase III) multicentrique, ouvert, randomisé,
- des études biologiques concernant tous les malades porteurs d’un ostéosarcome même ceux
ne correspondant pas aux critères de l’essai randomisé

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C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI

OBJECTIF PRINCIPAL : Evaluer l'efficacité de l’adjonction d’un traitement par Zometa® au traitement
classique, associant chimiothérapie et chirurgie, sur la survie sans événement des malades
adultes et enfants porteurs d’un ostéosarcome.

Objectif(s) secondaire(s)

• Evaluer l’impact du Zometa® sur la survie globale, la réponse histologique à la
chimiothérapie, la tolérance du traitement immédiate et à long terme en particulier la
tolérance rénale, les complications orthopédiques et la croissance, la densité osseuse et la
qualité de vie.

• Etudier sur les échantillons biologiques les profils d’expression génétique des malades
avec bonne et mauvaise réponse, les différences de profils d’expression en tissue-array
des malades adultes et enfants, la valeur pronostique de marqueurs de l’angiogénèse tels
que le FGF et le VEGF, l’expression d'antigènes tumoraux, l’effet du Zometa® sur les
populations lymphocytaires notamment gd , les conséquences du traitement par
biphosphonates sur le métabolisme osseux et la croissance, l’impact de la
pharmacogénétique du méthotrexate, et la pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant et
le jeune adulte.

CRITERES D’ELIGIBILITE POUR L’ENREGISTREMENT DANS L’ETUDE BIOLOGIQUE :

1. Patient avec un ostéosarcome prouvé histologiquement y compris les ostéosarcomes à
petites cellules après avoir éliminé le diagnostic du Sarcome d’Ewing (recherche EWS)
2. Ayant signé le consentement pour l’informatisation des données. Pour les mineurs non
émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale.
Cette autorisation peut être donnée par un seul des titulaires de l’autorité parentale si l’autre
titulaire ne peut donner son autorisation dans les délais compatibles avec les exigences
méthodologiques propres à la réalisation de la recherche. Les mineurs recevront l’information
prévue adaptée à leur capacité de compréhension.
3. Affiliation à un régime de sécurité sociale

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CRITERES D’INCLUSION DANS L’ESSAI RANDOMISE :

1. Patient avec un ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement
2. 5 ans ≤ Age ≤ 50 ans
3. Ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés
4. Non antérieurement traité par chimio ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer
5. Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par
les titulaires de l’autorité parentale.
Cette autorisation peut être donnée par un seul des titulaires de l’autorité parentale si l’autre titulaire ne
peut donner son autorisation dans les délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres
à la réalisation de la recherche. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de
compréhension.
6. Pour lequel un suivi à long terme est possible
7. et déclaré au centre d'enregistrement dès le consentement recueilli, au plus tard au 3ème jour de la
première cure de chimiothérapie
8. Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer
9. Affiliation à un régime de sécurité sociale
CRITERES DE NON INCLUSION DANS L’ESSAI RANDOMISE

1. Ostéosarcome de bas grade
2. Ostéosarcome à petites cellules
3. Ostéosarcome du maxillaire (en raison du risque d’ostéonécrose du maxillaire lié aux biphosphonates)
4. Ostéosarcome opéré d'emblée
5. Ostéosarcome polymétastatique avec métastases jugées a priori inopérables même après réduction sous
chimiothérapie
6. Ostéosarcome extra-osseux
7. Maladie chronique incompatible avec la réalisation du protocole
8. Fraction de raccourcissement inférieur à 28% ou FEVG isotopique ou échographique < 50% avant traitement pour
les malades qui doivent être traités selon le protocole API-AI
9. Clearance de la créatinine calculée < 70 mL/mn/1,73 m²
10. Bilirubine > 2 x valeur normale supérieure
11. Problème dentaire en cours ou récent (< 6 semaines) comprenant toute infection sévère des dents ou de la
mâchoire (mandibule et maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (implants). Les
soins dentaires simples ne sont pas une contre-indication. Un délai de 3 semaines est requis entre une avulsion
®
dentaire et l’administration du Zometa .
12. Antécédent d'ostéonécrose du maxillaire ou de mise à nu de l'os ou de retard de cicatrisation après une
intervention dentaire
13. Toute anomalie médicale incompatible avec les traitements prévus dans cette étude
14. Grossesse ou allaitement
15. Patient qui pour des raisons familiales, sociales, géographiques ou psychologiques ne pourra être suivi
régulièrement

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CRITERES D’EVALUATION :
Principal : Survie sans événement à 3 ans.

Secondaires :
• Survie globale,
• Réponse histologique,
• Toxicité à court terme (NCI-CTC v3) et à long terme,
• Métabolisme osseux,
• Qualité de vie.

SCHEMA THERAPEUTIQUE :
Tous les patients seront traités par une chimiothérapie pré-opératoire de 13 semaines suivie de
l’exérèse chirurgicale de la tumeur puis une chimiothérapie post-opératoire de 3 à 6 mois.
Les malades inclus dans l’essai seront randomisés au moment de l'inclusion entre 2 groupes :
- le groupe avec Zometa® qui recevra 10 perfusions de Zometa® à 4 semaines d'intervalle
(4 en pré-opératoire et 6 en post-opératoire)
- le groupe sans Zometa®.

Le type de chimiothérapie sera déterminé en fonction de l'âge du malade et du choix des
services :
- pour les malades de moins de 18 ans : association de HDMTX et de VP16-ifosfamide
- pour les malades de plus de 25 ans : chimiothérapie dérivée du protocole API-AI
- pour les malades entre 18 et 25 ans : l’une des deux chimiothérapies précédentes au choix des
services. (Chaque service devra déterminer avant le début de l’étude quel est le traitement de
référence pour cette tranche d’âge).

D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
MEDICAMENTS : Zometa®
Nom du
Forme Voie
médicament Posologie par administration
pharmaceutique d’administration
(DCI)
• 4 mg pour les malades de plus de 25 ans
Solution à diluer pour • 0,05 mg/kg pour les malades de moins de 18
perfusion IV à 4 mg/5 ans (sans dépasser 4 mg en dose totale)
Acide zolédronique IV
ml : Flacon de 5ml, • 0.05 mg/kg pour les malades de 18 à 25 ans
boîte de 1 aux 2 premières cures (sans dépasser 4 mg en
dose totale) puis 4 mg pour les cures suivantes

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E) ANALYSE STATISTIQUE
CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES :

Pour avoir une puissance de 80% pour détecter une différence absolue de survie sans
événement de 13% entre les 2 bras (p =55%- p =68%, RR d’échec de 0,645), il faut inclure 470
0 1
malades (235 par groupe).

CRITERES D’ANALYSE STATISTIQUE :

Les courbes de survie (EFS, survie globale) ainsi que les pourcentages de patients avec bonne
réponse histologique seront comparés par des tests appropriés, stratifiés sur les facteurs de
stratification :
- l’âge du patient et le type de chimiothérapie,
- le groupe de risque : non métastatique et opérable versus métastatique ou tumeur primitive
inopérable,
- le centre.
L’analyse sera réalisée en intention de traiter. Les seuls patients qui seront exclus de l’analyse
sont ceux pour lesquels le diagnostic de tumeur maligne osseuse aura finalement été rejeté
après revue des lames par le panel de l’étude.

Outre les analyses régulières du recrutement, de la compliance et de la toxicité, 3 analyses
intermédiaires de l’efficacité sont prévues dont les résultats seront présentés à un comité de
surveillance de l’essai.

F) DUREE DE L’ESSAI

PERIODE D’INCLUSION : 8ans (jusqu’à fin 2015)

PERIODE DE SUIVI : 10 ans

DUREE GLOBALE DE L’ESSAI : 19 ans

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TABLE DES MATIERES
1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L'ESSAI ................................................... 15
1.1 Intérêt potentiel des biphosphonates ...................................................................................... 15
1.1.1 Expérience pré-clinique ............................................................................................................ 15
1.1.1.1 Biphosphonates et cancer ................................................................................................ 15
1.1.1.2 Biphosphonates et ostéosarcomes .................................................................................. 16
1.1.2 Expérience clinique .................................................................................................................. 17
1.1.2.1 Prévention des complications liées aux métastases osseuses ........................................ 17
1.1.2.2 Tolérance du traitement par biphosphonates ................................................................... 17
1.1.2.3 Expérience des biphosphonates chez l’enfant ................................................................. 18
1.1.2.4 Hypocalcémie et zoledronate chez l’enfant ...................................................................... 19
1.2 Traitement actuel des ostéosarcomes ..................................................................................... 19
1.2.1 Données de la littérature .......................................................................................................... 19
1.2.1.1 Ostéosarcomes localisés .................................................................................................. 19
1.2.1.2 Ostéosarcomes métastatiques ......................................................................................... 20
1.2.2 Expérience pédiatrique en France ........................................................................................... 20
1.2.2.1 Protocole OS87 ................................................................................................................ 20
1.2.2.2 Protocole OS94 ................................................................................................................ 21
1.2.2.3 Ostéosarcomes métastatiques ......................................................................................... 21
1.2.3 Expérience des ostéosarcomes de l’adulte en France ............................................................ 22
1.2.3.1 Etude rétrospective des ostéosarcomes adultes (Centre Léon Bérard) .......................... 22
1.2.3.2 Le problème du HDMTX chez les adultes : Essai OSAD 93 avant amendement ............ 22
1.2.3.3 Etude OSAD 93 modifiée : Résultats préliminaires .......................................................... 22
1.2.3.4 Etude API-AI de l’Institut Gustave Roussy (IGR) ............................................................. 22
1.2.3.5 Etude API-AI du Groupe Sarcome Français .................................................................... 23
2 OBJECTIFS DE L'ESSAI ..................................................................................... 25
2.1 Objectif principal ........................................................................................................................ 25
2.2 Objectifs secondaires ................................................................................................................ 25
3 METHODOLOGIE ................................................................................................. 25
4 SELECTION DES PATIENTS ............................................................................... 26
4.1 Critères d’éligibilité pour l’enregistrement dans l’étude ........................................................ 26
4.2 Critères d’éligibilité pour l’essai ............................................................................................... 26
4.2.1 Critères d'inclusion ................................................................................................................... 26
4.2.2 Critères de non inclusion .......................................................................................................... 26
5 ENREGISTREMENT ET RANDOMISATION ........................................................ 27
5.1 Modalités d’enregistrement ....................................................................................................... 27
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5.2 Modalités de randomisation ...................................................................................................... 27
6 BILAN D’INCLUSION ET DE SUIVI DES PATIENTS .......................................... 28
6.1 Bilan pré thérapeutique ............................................................................................................. 28
6.2 Conditions de la biopsie initiale ............................................................................................... 29
6.3 Groupes de risque ...................................................................................................................... 30
6.3.1 Définition des métastases pulmonaires .................................................................................... 30
6.3.2 Définition des métastases osseuses ........................................................................................ 30
6.3.3 Définition des tumeurs primitives inopérables .......................................................................... 30
6.3.4 Définition des groupes de risque .............................................................................................. 30
7 TRAITEMENTS ..................................................................................................... 31
7.1 Chimiothérapie basée sur le Méthotrexate (patients âgés de moins de 25 ans) ................. 31
7.1.1 Protocole MTX - Ostéosarcomes opérables non métastatiques .............................................. 31
7.1.1.1 Chimiothérapie pré-opératoire .......................................................................................... 31
7.1.1.2 Traitement loco-régional ................................................................................................... 31
7.1.1.3 Détermination de la réponse histologique de la tumeur primitive .................................... 32
7.1.1.4 Chimiothérapie post-opératoire des patients avec bonne réponse histologique ............. 32
7.1.1.5 Chimiothérapie post-opératoire des patients avec mauvaise réponse histologique ........ 33
7.1.2 Protocole MTX - Ostéosarcomes métastatiques ...................................................................... 34
7.1.2.1 Chimiothérapie pré-opératoire .......................................................................................... 34
7.1.2.2 Traitement chirurgical ....................................................................................................... 34
7.1.2.3 Détermination de la réponse histologique ........................................................................ 35
7.1.2.4 Chimiothérapie post-opératoire ........................................................................................ 35
7.1.3 Protocole MTX - Ostéosarcomes avec tumeur primitive inopérable ........................................ 36
7.1.4 Protocole MTX - Arrêt du traitement pré-opératoire pour toxicité ou progression ................... 36
7.2 Chimiothérapie dérivée du protocole API-AI (patient de 18 ans et plus) ............................. 38
7.2.1 Protocole API-AI - Ostéosarcomes opérables non métastatiques ........................................... 38
7.2.1.1 Chimiothérapie pré-opératoire .......................................................................................... 38
7.2.1.2 Traitement loco-régional ................................................................................................... 38
7.2.1.3 Détermination de la réponse histologique ........................................................................ 39
7.2.1.4 Chimiothérapie post-opératoire des patients avec bonne réponse histologique ............. 39
7.2.1.5 Chimiothérapie post-opératoire des patients avec mauvaise réponse histologique ........ 40
7.2.2 Protocole API-AI - Ostéosarcomes métastatiques ................................................................... 41
7.2.2.1 Chimiothérapie pré-opératoire .......................................................................................... 41
7.2.2.2 Traitement chirurgical ....................................................................................................... 41
7.2.2.3 Détermination de la réponse histologique ........................................................................ 41
7.2.2.4 Chimiothérapie post-opératoire ........................................................................................ 41
7.2.3 Protocole API-AI - Ostéosarcomes avec tumeur primitive non opérable ................................. 42
7.2.4 Protocole API-AI - Arrêt du traitement pré-opératoire pour toxicité ou progression................. 42
7.3 Doses totales de chimiothérapie .............................................................................................. 43
7.4 Modalités d'administration des drogues ................................................................................. 44
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