QSAR-3D de Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase Reversa do HIV-1

233 Pages·2016·4.38 MB·Portuguese

Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências Matemáticas e da Natureza
Instituto de Química
Programa de Pós-Graduação em Química

QSAR-3D de Inibidores Não-Nucleosídeos
da Transcriptase Reversa do HIV-1:
Estudos Independente e Dependente da Enzima

Monique Araújo de Brito

Rio de Janeiro - Brasil

Setembro de 2008
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QSAR-3D de Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase
Reversa do HIV-1: Estudos Independente e Dependente da Enzima

Monique Araújo de Brito

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Química
(Química Orgânica), Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor
em Ciências.

Orientadores:

Magaly Girão Albuquerque (Instituto de Química, UFRJ)
e
Carlos Rangel Rodrigues (Faculdade de Farmácia, UFRJ)

Rio de Janeiro – Brasil

Setembro de 2008
FICHA CATALOGRÁFICA

BRITO, Monique Araújo de

QSAR-3D de Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase Reversa do HIV-1:
Estudos Independente e Dependente da Enzima

Rio de Janeiro, UFRJ, Instituto de Química, 2008, 231 fls.
Tese: Doutor de Ciências (Química Orgânica)
1. QSAR-3D 3. Transciptase Reversa do HIV-1
2. S- e NH-DABOs 4. Tese
I. Universidade Federal do Rio de Janeiro – IQ
II. Título
QSAR-3D de Inibidores Não-Nucleosídeos da Transcriptase
Reversa do HIV-1: Estudos Independente e Dependente da Enzima

Monique Araújo de Brito

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Química
(Química Orgânica), Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor
em Ciências.

Rio de Janeiro, 22 de setembro de 2008.

Dra. Magaly Girão Albuquerque (IQ-UFRJ) (Presidente)

Dr. Carlos Rangel Rodrigues (FF-UFRJ) (Orientador)

Dr. José Daniel Figueroa Villar (IME)

Dr. Carlos Maurício Rabello de Sant’Anna (ICE-UFRRJ)

Dra. Alice Maria Rolim Bernardino (IQ-UFF)

Dr. Joaquim Fernando Mendes da Silva (IQ-UFRJ)

Dra. Nanci Câmara de Lucas Garden (IQ-UFRJ) (Suplente)

Dra. Helena Carla Castro (IB-UFF) (Suplente)
Esta Tese é dedicada aos Professores Carlos
Frederico de Souza Castro (CEFET-GO) e Carlos
Maurício Rabello de Sant’Anna (UFRRJ-RJ), aos
quais não pude agradecer de forma adequada na
oportunidade da dissertação de Mestrado.
AGRADECIMENTOS

Ao curso de Pós-Graduação em Química (Química Orgânica) da UFRJ.
Aos órgãos de apoio à pesquisa, CAPES, CNPq e FAPERJ.
À Profa. Dra. Magaly Girão Albuquerque, pela orientação sempre presente, pelos esclarecimentos
na redação da tese e dos trabalhos científicos, pelo exemplo de correção de teses, pelas discussões
teóricas, pela calma nos momentos difíceis e pela amizade.
Ao Prof. Dr. Carlos Rangel Rodrigues, pelo exemplo de força e determinação, pela amizade e por
me dar oportunidades de crescer cientificamente com a colaboração em seus trabalhos.
Ao Prof. Dr. Ricardo Bicca de Alencastro, pelo exemplo de dedicação, pela disponibilização dos
inúmeros livros de modelagem molecular e estrutura de proteínas, pela ajuda financeira nos congressos e
encontros científicos, e pelo casaco que ajudou a tornar suportável o frio do laboratório.
À Profa. Dra. Helena Carla Castro, pelas oportunidades de desenvolvimento científico com a
colaboração em seus trabalhos.
Aos Profs. das disciplinas que freqüentei no doutorado (em ordem alfabética), Cristian Follmer
(DFQ-UFRJ), Gilberto Domont (DB-UFRJ), Joaquim Fernando Mendes da Silva (DQO-UFRJ), Pedro
Geraldo Pascutti (IB-UFRJ) e Pierre Mothé Esteves (DQO-UFRJ). Agradeço pela oportunidade de
aprender com vocês.
Ao Dr. José Jair Vianna Cirino, pela ajuda com o Gromacs, pelo incentivo, amizade e discussões
teóricas.
Ao meu marido Diego Evaristo de Lacerda, por todo o incentivo, por me dar força para começar
essa jornada, pelas dicas de Linux e de Gromacs, pela ajuda na formatação final da tese e pela paciência
nos momentos difíceis. Te amo!
Aos meus queridos pais, José Cunegundes Neto e Terezinha de Jesus Araújo de Brito, e irmão,
José Cunegundes Araújo de Brito, pelo estímulo e apoio durante esses quatro anos. Mãe, você foi, é e
será minha maior incentivadora. Obrigada por acreditar sempre em mim. Mano, essa Tese é mais um
motivo de orgulho para você!
Aos meus sogros José Rodrigues de Lacerda e Francisca Evaristo de Lacerda, que me deram a
maior força nesse período.
Aos amigos do LabMMol pelo companheirismo, convivência harmoniosa e discussões produtivas no
decorrer desses quatro anos (em ordem alfabética), Ana Carolina Sodero, Bruno Horta, César Oliveira,
Felipe Fleming, Isabella Guedes, Jocley Araújo, Lucas Hoelz, Rafael Silva e Samuel Pitta.
Aos amigos do ModMolQSAR, Ilídio Afonso e Uiaran Magalhães. É um prazer trabalhar com
vocês, espero que nossos caminhos estejam próximos.
Às amigas do LaBioMol da UFF pelos bons momentos nos trabalhos em colaborações e pela
amizade e companheirismo, Alessandra Mendonça Teles e Paula Alvarez Abreu.
Aos amigos André Borsato e Louise Quintino, por compreenderem as inúmeras vezes que eu não
pude me reunir.
À amiga Ilana T. Balassiano, que me incentivou tantas vezes.
Aos amigos da Pós-Graduação, pela convivência construtiva.
À banca examinadora, por aceitar o convite e pelas contribuições.
“Man’s mind once stretched by a new
idea, never regains its original dimension”

Oliver Wendell Holmes
(Médico, escritor e poeta americano, 1809-1894)
RESUMO

QSAR-3D DE INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE
REVERSA DO HIV-1: ESTUDOS INDEPENDENTE E DEPENDENTE DA ENZIMA

Monique Araújo de Brito

Orientadores: Magaly Girão Albuquerque (Instituto de Química - UFRJ)
Carlos Rangel Rodrigues (Faculdade de Farmácia - UFRJ)

Estudos de correlação quantitativa entre estrutura química tridimensional e
atividade biológica (QSAR-3D) independente e dependente do receptor foram
aplicados a uma série de 74 derivados diidro-alcoxi-benzil-4-oxopirimidínicos
(DABOs) sintetizados e avaliados farmacologicamente como inibidores não-
nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV-1 (Ragno et al., J. Med. Chem., 47,
928-934, 2004; Mai et al., J. Med. Chem., 42, 619-627, 1999; Mai et al., J. Med.
Chem., 40, 1447-1454, 1997; Mai et al., J. Med. Chem., 38, 3258-3263, 1995). A
primeira abordagem de QSAR-3D, independente do receptor, aplicou a metodologia
de Análise Comparativa do Campo Molecular (CoMFA), que permite a construção de
modelos farmacofóricos utilizando como descritores as energias de interação
estéricas e eletrostáticas dos inibidores com um átomo de prova que mimetiza
átomos do receptor. O melhor modelo de CoMFA apresentou boa capacidade
preditiva (q2=0,691). A segunda abordagem, dependente do receptor, utilizou a
estrutura da enzima selvagem e foi realizada através de uma metodologia de
algoritmos genéticos, tendo como descritores as energias de interação estéricas e
eletrostáticas dos inibidores com resíduos selecionados da enzima, obtidas por
simulação por dinâmica molecular. O melhor modelo de QSAR-3D dependente do
receptor também apresentou boa capacidade preditiva (q2=0,660). Os modelos de
QSAR-3D obtidos foram os primeiros da literatura com os derivados DABOs e
possibilitaram o planejamento e a proposição de um novo derivado desta classe,
como potencial inibidor da transcriptase reversa do HIV-1 no tratamento da AIDS.

Palavras-Chave: CoMFA, QSAR-3D Dependente do Receptor, Inibidores Não-
Nucleosídeos, Transcriptase Reversa, HIV-1, AIDS.

Rio de Janeiro - Brasil

Setembro de 2008
ABSTRACT

3D-QSAR RECEPTOR-INDEPENDENT AND RECEPTOR-BASED STUDIES OF
HIV-1 REVERSE TRANSCRIPTASE NON-NUCLEOSIDE INHIBITORS

Monique Araújo de Brito

Advisers: Magaly Girão Albuquerque (Instituto de Química - UFRJ)
Carlos Rangel Rodrigues (Faculdade de Farmácia - UFRJ)

Receptor-independent and receptor-based studies of three-dimensional
quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) was applied to a series of 74
dihydro-alcoxi-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs) derivatives synthesized and
evaluated pharmacologically as non-nucleoside Reverse Transcriptase inhibitors of
the HIV-1 (Ragno et al., J. Med. Chem., 47, 928-934, 2004; Mai et al., J. Med.
Chem., 42, 619-627, 1999; Mai et al., J. Med. Chem., 40, 1447-1454, 1997; Mai et
al., J. Med. Chem., 38, 3258-3263, 1995). The first approach of 3D-QSAR was
receptor-independent through the methodology Comparative Molecular Field
Analysis (CoMFA), which allows the construction of pharmacoforic models using as
descriptors the steric and electrostatic interaction energies of inhibitors with a probe
atom that mimics the receptor atoms. The best CoMFA model presented good
predictive ability (q2 = 0.691). The second approach was receptor-dependent, using
the wild-type enzyme through the Genetic Algorithm methodology, and using as
descriptors the steric and electrostatic interaction energies of inhibitors with selected
residues of the enzyme, obtained by molecular dynamic simulation. The best
receptor-based 3D-QSAR model also presented good predictive ability (q2 = 0.660).
The resulting 3D-QSAR models were the first ones in the literature using only DABO
derivatives and allowed the planning and proposals of new derivatives of the DABOs
class as reverse transcriptase inhibitors in the AIDS treatment.

Key-words: CoMFA, Receptor-Based 3D-QSAR, Non-Nucleoside Inhibitors, Reverse
Transcriptase, HIV-1, AIDS.

Rio de Janeiro - Brazil

September, 2008