Table Of ContentPhytopharmaka II
Forschung und
klinische Anwendung
Dieter Loew
Norbert Rietbrock
Herausgeber
Phytopharmaka II
Forschung und
klinische Anwendung
Anschrift der Herausgeber:
Prof. Dr. Dr. DIETER LOEW
Prof. Dr. NORBERT RIETBROCK
Abteilung fur Klinische Pharmakologie
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitat
Haus 74
Theodor-Stem-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Phytopharmaka: Forschung und k1inische Anwendung I
Dieter Loew; Norbert Rietbrock, Hrsg. - Darmstadt: Steinkopff.
Bd. I u. d. T.: Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung
NE: Loew, Dieter [Hrsg.]
2 (1996)
ISBN-13:978-3-642-85437-8 e-ISBN-13:978-3-642-85436-1
DOl: 10.1007/978-3-642-85436-1
Dieses Werk ist urheberrechtlich geschUtzt. Die dadurch begrtindeten Rechte, insbesondere die
der Ubersetzung, des Nachdrucks, des Vortrages, der Entnahme von Abbildungen und Tabel
len, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfaltigung auf anderen Wegen und
der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwer
tung, vorbehalten. Bine Vervielfliltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch
im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes
der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der Fassung vom 24. Juni 1985
zuliissig. Sie ist grundsatzlich vergUtungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Straf
bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes.
© 1996 by Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, GmbH & Co. KG, Darmstadt
Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1996
Verlagsredaktion: Dr. Maria Magdalene Nabbe - Herstellung: Heinz 1. Schafer
Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg
Die Wiedergabe von Gebrauchsnarnen, Handelsnarnen, Warenbezeichnungen usw. in dieser
Veroffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB
solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu
betrachten waren und daher von jederrnann benutzt werden dtirften.
Gesarntherstellung: graphoprint, Koblenz
Gedruckt auf saurefreiem Papier
Einleitung
Die Phytotherapie hat eine lange Geschichte. Sie genieBt in allen Bevolkerungsschichten Ver
trauen und Ansehen. Dies erweckt eine Erwartungshaltung, angesichts der sich die Frage stellt,
ob und wie eine noch bessere Effektivitat mit pflanzlichen Arzneimitteln erreicht werden kann.
Der Patient als "mtindiger Biirger" mochte im Krankheitsfall von seinem Arzt tiber alle Thera
piemoglichkeiten aufgekliirt: und auf Altemativen hingewiesen werden, urn sich dann fUr eine
Therapie zu entscheiden. Versucht der "Phytotherapeut" in dem Gesprach sich allein auf Argu
mente aus der Erfahrungsmedizin zuriickzuziehen, so schafft er bei kritischen Patienten wenig
Vertrauen.
Daher gelten auch fUr Phytopharrnaka, insbesondere wenn sie Indikationen wie die che
misch-synthetischen Arzneimittel beanspruchen, die gleichen wissenschaftlichen Anforderun
gen, d.h. Nachweis der Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualitat.
Wir selbst ben6tigen hierzu das Vertrauen in das Urteil von Fachleuten der verschiedenen
Disziplinen wie der Pharrnakognosie, der Phytochemie, der Pharrnazie und der klinischen
Pharrnakologie, wenn wir uns mit dem therapeutischen Stellenwert der Phytopharrnka befas
sen. In der Begriindung zum "Entwurf der Approbationsordnung fUr Arzte" wird zum § 27,
"zweiter Abschnitt der arztlichen Priifung" ausgefUhrt, daB die Arzneimitteltherapie zwar in
erster Linie die klinische Pharrnakologie umfaBt, aber auch andere Therapierichtungen inklu
sive der Phytotherapie.
Frankfurt, Juni 1996 DIETER LOEW
NORBERT RIETBROCK
Inhaltsverzeichnis
Einleitung
v
D. Loew, N. Rietbrock. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
I. Klinisch-pharmakologische Grundlagen fiir die Wirksamkeit
der Phytopharmaka
Metabolismus von FremdstoiJen
u. Fuhr.............................................................. 1
Interaktionen in VielstoiJgemischen bei Phytopharmaka
S. Rietbrock. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Analytik und Bioaquivalenzuntersucbungen bei Pbytopharmaka
F. Sorgel, M. Kinzig, G. RUsing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Pharmakokinetik von J3. . Aescin nach Gabe Aesculusextrakt
enthaltender Darreicbungsformen
A. Biber, R. Oschmann, F. Lang, H. Stumpf, K. Kunz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Zur Pbarmakokinetik und zum Metabolismus von Flavonoiden
H. Schilcher, H. Hagels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 55
Simultane sonografische Messung der Magen. . und Gallenblasenentleerung mit
gleichzeitiger Bestimmung der orozOkalen Transitzeit mittels H -Atemtest
2
K. J. Goerg, Th. Spilker. . . .. . . . . . . . ... . . .. . . . . .. .. . .... . .. . . . . . . ..... . . . 63
Validierte Diagnoseverfahren im Rahmen von Armeimittelpriifungen
bei Beinvenenerkrankungen
M. Marshall, F. X. Breu. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
II. Anwendung von Phytopharmaka
Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
Stabilitat und biopbarmazeutische Qualitat. Voraussetzung fii.r
Bioverfiigbarkeit und Wirksamkeit von Harpagophytum procumbens
D. Loew, O. Schuster, J. Mollerfe1d. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Harpagopbytum procumbens: Wirkung von Extrakten auf die Eicosanoid-
biosyntbese in Ionopbor A23187-stimuliertem menschlichem Vollblut
B. Tippler, T. Syrovets, D. Loew, Th. Simmet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . 95
WirkstoiJgebalt in Armeimitteln aus Harpagophytum procumbens und
klinische Wirksamkeit von Harpagopbytum-Trockenextrakt
S.Chrubasik, R. Ziegler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 101
PharmakologischeGrundlagen pllanzlicher Antirheumatika
S. Jorken, S. N.Okpanyi . ... .. .. . .. ..... ... ... ... ..... ... .. ...... ...... .115
VIII Inhaltsverzeichnis
Anwendung bei Leber-und Darmerkrankungen
Biochemie uud Pharmakologie vou Silibiuiu
J. Sonnenbichler, 1. Sonnenbichler, F. Scalera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Der antifibrotische Effekt des Silymarins in der Therapie
chronischer Lebererkrankungen
F. J. Vonnahme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
Klinische Bedeutung der lipidsenkenden uud antioxidativen Wirkung von
Cynara scolymus (Artischocke)
V. Fintelmann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Zur Sicherheit von Sennalaxanzien
U. Mengs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Prospektive klinische Studie zur Sicherheit von Anthranoidlaxanzien
G. Nusko, B. Schneider, 1. Schneider, Ch. Wittekind, E. G. Hahn. . . . . . . . . . . . . . . . . 163
Retro- und prospektive Fall-Kontroll-Studien zu Anthranoidlaxanzien
D. Loew, U. Bergmann, P. Dirschedl, M. Schmidt, K. Melching, B. Hues, K. Oberla. . 175
Anwendung in der Onkologie
Chemische Standardisierung von Mistelextraktzubereitungen als Voraussetzung
fur den Nachweis der Wirksamkeit
K. Witthohn, W. Wachter, H. Lentzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
Cell biological and immunopharmacological investigations on the use
of mistletoe lectin I (ML-I)
U. Schumacher, D. Schumacher, T. Schwarz, U. Pfiiller. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
Zusammenfassung und Ausblick
D. Loew. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 205
I. Klinisch-pharmakologische Grundlagen
fur die Wirksamkeit der Phytopharmaka
- - -
•
Metabolismus von Fremdstoffen
U. Fuhr
Institut fur Phannakologie, Universitatsklinikum K61n
Fremdstoffmetabolismus als in der Evolution
vorteilhafte SchutzmaBnahme
Die Entwicklung phannakologisch aktiver Pflanzeninhaltsstoffe mit potentiell schadlichen
Wirkungen ist im wesentlichen das Ergebnis der entwicklungsgeschichtlichen Kriegsfuhrung
zwischen autotrophen Pflanzen und den Tieren, die diese Pflanzen zur Deckung ihres Ener
giebedarfs fressen [8]. Die in der Evolution vorteilhaften GegenmaBnahmen seitens der Kon
sumenten bestehen darin, wirksame Pflanzeninhaltsstoffe wie z.E. Flavonoide, Terpene, Stero
ide oder Alkaloide nicht zu resorbieren, sondem rasch renal oder biliar zu elirninieren oder in
unwirksame Metaboliten zu liberfuhren. Man kann somit annehmen, daB auch der menschli
che Organismus eher darauf eingestellt ist, pflanzliche Wirkstoffe unwirksam zu machen,
als synthetisch hergestellte Arzneistoffe mit anderen chemisch-physikalischen Eigenschaf
ten zu eliminieren. Da der Gehalt der Wirkstoffe in pflanzlichen Nahrungsmitteln ofthoch
ist - beispielsweise nirnmt der Mensch am Tag bei normaler Emlihrung bis zu 1 g Flavonoide
auf [2] -, muG man annehmen, daB die Schutzmechanismen eine groGe Kapazitat aufweisen.
Es iiberrascht daher nicht, daB die biologische Verftigbarkeit von phannakologisch aktiven
Substanzen aus Phytophannaka bei oraler Einnahme in vielen Fallen problematisch ist. Dag~
gen wird die Aufnahme anderer Pflanzeninhaltsstoffe wie Vitarnine oder Nahrstoffe, die fur
den Konsumenten vorteilhaft oder sogar essentiell ist, oft durch aktive Prozesse unterstlitzt.
Enzyme des Fremdstoffmetabolismus
Pflanzliche Wirkstoffe sind meist stabile chemische Verbindungen. Es ist daher dem aufneh
menden Organismus meist nicht moglich, diese Substanzen z.B. bereits durch einen niedrigen
pH-Wert im Magen zu hydrolysieren. In der Regel werden Fremdstoffe enzymatisch metabo
lisiert. Wahrend die Enzyme, die in der Pflanze einen Wirkstoff synthetisieren, sehr spezifisch
oft nur ein einziges Substrat umbauen konnen, sind strukturell ahnliche Enzyme bei Tieren in
der Lage, eine ganze Vielzahl verschiedener Substanzen zu metabolisieren, und meist wird ein
Wirkstoff auch von mehr als einem Enzym abgebaut. Beides erscheint sinnvoll vor dem Hin
tergrund der evolutionaren Entwicklung dieser Enzyme. Beim Menschen befinden sich die
Enzyme iiberwiegend in der Leber und in der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes und sind
in die Membran des glatten endoplasmatischen Retikulums ("mikrosomale Fraktion") einge
bettet. Damit konnen nach oraler Aufnahme resorbierte Substanzen bereits vor Erreichen der
vena cava teilweise oder sogar vollstandig eliminiert werden (= First-pass-Metabolismus).
Man unterscheidet im wesentlichen zwischen Phase I und Phase II der Biotransformation
(Tabelle 1). Phase-I-Reaktionen wandeln die Ausgangssubstanz durch Oxidation, Hydrolyse
oder Reduktion in ein polareres Abbauprodukt urn. In Phase-II-Reaktionen werden endogene
Substrate an die Fremdstoffe gebunden. Phase-I-und Phase-II-Reaktionen laufenjedoch nicht
2 _U_._FU__M_ _________________________________________________________________
zwangsweise nacheinander, sondern meist parallel miteinander abo Wahrend Phase-I-Reaktio
nen im Organismus nicht umkehrbar sind, konnen Konjugate wieder gespalten werden, womit
die Ausgangssubstanz wieder zur Wirkung zur Verfiigung steht. Die Energie fUr Phase-I
Reaktionen wird durch Beteiligung eines energiereichen Kofaktors wie NADPH bereitgestellt,
bei Phase-II-Reaktionen werden die endogenen Substrate mit Ausnahme des Glutathions
durch Bildung einer energiereichen Vorstufe (UDP-Glukuronsaure, 3' -Phosphoadenosin-5'
phosphosulfat = "aktives Sulfat", Acetyl-Coenzym A oder S-Adenosylmethionin) aktiviert.
Eine Vielzahl verschiedener Enzyme und Enzymsysteme ist am Metabolismus von Fremd
stoffen beteiligt und vermittelt eine breite Palette unterschiedlicher chemischer Reaktionen
(Tabelle 1). Nach heutigem Kenntnisstand nehmen die Cytochrom P450-Enzyme eine Schliis
selstellung beim Phase-I-Metabolismus ein, der in der Regel der geschwindigkeitsbestimmen
de Abbauschritt ist. Funktionell unterscheiden sie sich von vie len anderen Enzymen des
menschlichen Korpers, wie z.B. solchen des Citratzyklus, durch eine urn mehrere GroBenord
nungen geringere Umsatzrate. Es handelt sich dabei urn eine Gruppe von strukturell und funk
tionell eng verwandten Hamoproteinen, die sich vermutlich aus einem schon vor mehreren
Milliarden Jahren existierende "Ur"-Gen entwickelt haben [13]. Anhand der Aufklarung von
Aminosauresequenzen und der Identifizierung der Gene konnte eine einheitliche Nomenklatur
fiir die Enzyme und ihre Gene entwickelt werden, deren neuester Stand regelmaBig veroffent
licht wird [15]. Heute sind 481 Gene fUr die Cytochrome P450 und deren Enzyme bei den ver
schiedenen Spezies bekannt, davon 38 beim Menschen. Die Enzyme werden anhand der Ami-
Tabelle 1. Chemise he Reaktionen und beteiligte Enzyme beim Metabolismus von Fremdstoffen im Korper des
Menschen.
REAKTIONE E ZYME
Phase I
Oxidationen:
-und O-Oealkylierung. Hydroxylierung, ytochrom P450-Enzymc.
-Oxidation. S-Oxidati n, Oeaminierung, FA O-Monoox ygenasen,
Epoxidierung. Em chwefelung. oxidative Monoaminooxidasen.
Oehalogenierung. Oxidation von Aminen yclooxygenasen, Peroxida en.
und weitere Reaktioncn Kalala c,
Alkoholdehydrogena en.
Aldehyddehydrogena en.
Xanthinoxida e
Hydrolyse:
paltung von E tern und Amiden E tenl en (z.B. Choline temsen).
midasen, Phosphatasen.
Epoxidhydrola en. Glykosida en
Reduktionen:
Azo-und itroreduktion, reduktivc Cytochrom P4S0-Enzyme,
Oehalogenierung itroredukta en
Phase n
Konjugalionsreaktionen:
Konjugation mit Glukuronsaure. Glutalhion. Glukuronyltran fcrasen.
ulfat. Aminosiiuren, Acetyl-und Glutathion- -Tmnsfem cn,
Melhylgruppen ulfOlran fera cn.
celyhran fera en, Melhyltran. fera en
Metabolismus von Fremdstoffen 3
nosiiuresequenz der Proteine in (z. Zt.) 74 Familien (40 % Dbereinstirnrnung der Primiirstruk
turen) und in Subfamilien (55 % Obereinstimmung) unterteilt [15]. Gene flir die Cytochrome
P450 einer Subfamilie sind oft auf dem Chromosom unmittelbar benachbart und konnen z. B.
durch Genverdoppelung mit anschlieBender Mutation entstanden sein.
Auch innerhalb der meisten weiteren in Tabelle 1 anhand ihrer Funktion benannten Enzym
gruppen gibt es mehrere strukturell und funktionell eng verwandte Enzyme, die Produkte ver
schiedener Gene sind. So zweckmiiBig sich die Entwicklung einer Vielzahl von Enzymen zum
Metabolismus der breiten Palette von Fremdstoffen in der Evolution erwiesen haben mag, so
bereitet die Komplexitiit dieser Vorgiinge in der Behandlung mit Arzneimitteln oft schwer zu
lOsende Probleme. Zusiitzlich zu der Existenz unterschiedlicher Enzyme ist bekannt, daB die
Expression dieser Enzyme unterschiedlichen Regulationsmechanismen unterliegt, die - wie auch
die Aktivitiit der Enzyme - durch weitere Fremdstoffe beeinfluBt werden konnen, daB Krankhei
ten den Fremdstoffmetabolismus veriindern und daB genetische Varianten der einzelnen beteilig
ten Enzyme existieren.
Genetischer Polymorphism us
fremdstoffmetaboliserender Enzyme
Typischerweise ist die Aktivitiit einzelner Enzyme der Enzyrnfamilien nicht bei allen Menschen
gleich. Eine wichtige Rolle spie1t dabei die Existenz verschiedener Allele der Gene, die flir diese
Enzyme kodieren, so wie es flir alle Proteine des Menschen genetische Varianten mit unter
schiedlichen Eigenschaften gibt. Diese Unterschiede sind gering, wenn die Eigenschaften qer
Proteine flir das Oberleben des Individuums nur in engen Grenzen variieren dtirfen, konnen ab'er
auch sehr ausgepriigt sein. So sind die Menschen, die aufgrund verschiedener Mutationen kein
funktionelles CYP2D6 aufweisen, in ihrer Gesundheit im Prinzip nicht beeintriichtigt [11]. Ent
sprechend gibt es flir viele Enzyme genetische Defekte « 1 % der Bevolkerung) oder einen
genetischen Polymorphismus (bei einer Hiiufigkeit der Phiinotypen von ~ 1 %), die sich durch
eindeutig unterschiedliche Expression oder Aktivitiit einzelner Enzyme auszeichnen. Die Hiiu
tigkeit wichtiger bekannter genetischer Polymorphismen bzw. Defekte ist in Tabelle 2 aufge
ftihrt. Diese Polymorphismen scheinen jedoch tiberwiegend erst dann Bedeutung zu erlangen,
wenn eine Exposition gegentiber Fremdstoffen auftritt, die tiber das betreffende Enzym abgebaut
werden. Bei einer Giftung oder einer Entgiftung von karzinogen wirksamen Substanzen kann
nun ein solcher Polymorphismus Auswirkungen auf die Inzidenz von malignen Erkrankungen
haben [11, 14]; in der Arzneimitteltherapie zeigen sich pharmakokinetische Besonderheiten flir
die Substrate polymorpher Enzyme, die sich auch in der Wirksarnkeit und dem Auftreten uner
wtinschter Wirkungen widerspiegeln.
Tabelle 2. Haufigkeit von Phanotypen mit niedriger Aktivitat (poor metabolizer) fUr wichtige Enzyme des
Fremdstoffmetabolismus.
Enzym Anteil in der Bevolkerung
Cytochrom P450 206 5-10%
ytochrom P450 2 19 4 % (WeSleuropa, U
20 % (Japan)
-Acetyltran fera e Typ 2 5-90 % (je nach unter uehler Population)
Thiopurin- -Methyltran fera e <1 %
