Table Of ContentSymposium
Samstag, 30. November 1985
U. Borchard · C. Haring (Hrsg.)
Nutzen und Gefahren derTherapie
mit Benzodiazepinen
SteinkopffVerlag Darmstadt
CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Nutzen und Gefahren derTherapie mit Benzodiazepinen:
(Symposium 30. November 1985)
U. Borchard; C. Haring (Hrsg.). - Darmstadt:
Steinkopff, 1986.
ISBN-13:978-3-642-85359-3 e-ISBN-13:978-3-642-85358-6
DO[: 10.1007/978-3-642-85358-6
NE: Borchard, Ulrich (Hrsg.)
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Copyright © 1987 by Dr. Dietrich SteinkopffVerlag, GmbH & Co. KG, Darmstadt
Verlagsredaktion: Juliane K. Weller - Herstellung: Heinz J. Schafer
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solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu be
trachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.
Satz: Typoservice, Griesheim
Vorwort
Mit dem vorliegenden Buch, das die Referate der 9. Fortbildungsveranstaltung der
Nervenarztlichen Gesellschaft Dusseldorf yom 30. November 1985 enthalt, solI ein
Uberblick uber die Gruppe der Diazepine gegeben werden, der als Basis fUr eine
sachgerechte Therapie dienen kann.
Die pharmakologische Forschung der letzten Jahre hat dazu gefuhrt, daB dem Arzt
heute eine Vielzahl von Benzodiazepinderivaten zur Verfugung steht. Diese Sub
stanzen besitzen nicht immer den klassischen Benzolring, so daB die Bezeichnung
Diazepine dem Strukturtyp besser entspricht.
In den letzten J ahren konnte der Wirkungsmechanismus der Diazepine weitgehend
aufgeklart werden. Es wurden auBerdem zahlreiche Daten zur Pharmakokinetik
der verschiedenen Praparate erarbeitet. Daher werden in den einzelnen Referaten
die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Diazepine
vergleichend dargestellt.
Je mehrTranquilizer yom Diazepin-Typ vorliegen, desto haufiger werden sie verord
net, nicht zuletzt wegen der relativ guten sUbjektiven Vertraglichkeit. AuBerdem
wurde das Indikationsspektrum standig erweitert. Die daraus resultierenden hohen
Verschreibungsziffern sind mit Recht kritisiert worden. Auf jeden Fall so lIte eine
leichtfertige Anwendung oder ein MiBbrauch der Diazepine vermieden werden.
Diese VerOffentlichung solI die Grundlage fUr eine zweckmaBige Indikation der Dia
zepine aufzeigen. Diese Substanzen haben zweifellos ihren Stellenwert im Therapie
konzept von Psychiatern, Internisten und Allgemeinarzten. Dies setzt aber voraus,
daB sie in einer dem Einzelfall angepaBten Dosierung und fUr eine begrenzte Zeit
eingesetzt werden.
Wir hoffen, daB mit der Publikation der Referate die Kenntnis von Moglichkeiten
und Grenzen der Therapie mit Diazepinderivaten vertieft wird. Unsere Patienten
werden den Nutzen davon haben.
Dusseldorf, im September 1986 U. Borchard· C. Haring
v
Inhal tsverzeichnis
Vorwort V
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000000000000000
Neue Eutwickluugen auf dem Gebiet der Diazepine
Weber, Ko-Ho
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
Pharmakologie der Benzodiazepine
Borchard, U.
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15
Pharmakokinetik der Benzodiazepine besonders bei gestOrter
Leber-und Nierenfunktion
Evers, Jo
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27
Entzugssyndrome, Abhangigkeitsrisiko und Intoxikation mit
Benzodiazepinen
Poser, Wo, So Poser, Bo Piesiur-Strehlow, P. Eva 33
0 o 0 0 0
Diskussion
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 41
Psychopathologie von Angst und Verstimmungszustanden
Haring, Co
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0045
Diskussion
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0050
Psychiatrische Indikationen fur Benzodiazepine
Laakmann, Go, Do Blaschke
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 51
Diskussion
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 61
Tranquilizer als Schlafmittel
Miiller-Limmroth, W.
0 0 0 0 0000000000065
Verschreibungsgewohnheiten von Benzodiazepinen in der
arztlichen Praxis
Enkelmann, Ro
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00079
Diskussion
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00085
VII
Anschriften der Autoren
Borchard, U. Med. Einrichtungen der Universitat Dusseldorf
Professor Dr. Dr. med. Institut fUr Pharmakologie
MoorenstraBe 5, 4000 Dusseldorf 1
Enkelmann, R. Facharzt fUr Neurologie und Psychologie
Dr.med. HeerstraBe, 5401 St. Goar
Evers, J. Med. Klinik der Stadt. Krankenanstalten
Dr.med. Ostmerheimer StraBe 200, 5000 Koln 91
Haring, C. Rheinische Landesklinik
Professor Dr. med. - Psychiatrische Klinik der Universitat Dusseldorf
Bergische LandstraBe 2, 4000 Dusseldorf 12
Laakmann, G. Psychiatrische Klinik und Poliklinik der
Dr.med. Universitat Munchen
NuBbaumstraBe 7,8000 Munchen 2
Muller-Limmroth, W. Lehrstuhl und Institut fur Arbeitsphysiologie
Professor Dr. med. derTechnischen Universitat Munchen
BarbarastraBe 16/1, 8000 Munchen 40
Poser,W. Zentrum psycholog. Medizin
Professor Dr. med. Abteilung Psychiatrie
Universitat Gottingen
von-Siebold-StraBe 5,3400 Gottingen
Weber,K.H. Boehringer Ingelheim KG
Dr. rer. nat. Abt. Pharmachemie
Postfach 200
6507 Ingelheim am Rhein
VIII
Neue Entwicklungen auf dem Gebiet der Diazepine
K.-H. Weber
Vor 25 lahren wurde Chlordiazepoxid (1)*), der erste Minortranquilizer aus der
Reihe der 1,4-Benzodiazepine in die Therapie eingefiihrt [66]. Minor-Tranquilizer
sind Pharmaka, die eine angstlosende, beruhigende und affektiv-entspannende
Wirkung hervorrufen [4]. Heute kann als sicher angenommen werden, daB der An
griff der Benzodiazepine an spezifischen Rezeptoren erfolgt. Diese Benzodiazepin
rezeptoren sind bei allen Vertebraten, auch beim Menschen [40] vorhanden und
weisen fUr verschiedene Hirnregionen unterschiedliche Dichte auf [6]. Hohe Re
zeptordichte finden wir beim Menschen insbesondere im zerebralen Cortex [6].
Durch die Wechselwirkung des Pharmakons, hier des Benzodiazepins, wird eine
Kette von biochemischen Reaktionen ausgelost an deren Ende der pharmakologi
sche Effekt steht.
Das Auffinden spezifischer Benzodiazepinbindungsstellen durch H. Mohler (1977)
war fUr die AufkHirung bzw. die Interpretation des Wirkungsmechanismus von gro
Ber Bedeutung. Die Verdrangung von Radioliganden wie [3H]-Diazepam (2) oder
[3H]-Flunitrazepam (3) durch andere Diazepine oder auch Nichtdiazepine kann zur
Bestimmung der Rezeptoraffinitat dieser Substanzen herangezogen werden
[39, 62]. Die Rezeptoraffinitat korreliert gut mit der antikonvulsiven, anxiolyti
schen und sedierenden Wirkung dieser Substanzen [33, 42, 47]. Durch Rezeptorbin
dungsstudien erOffnen sich weitere Moglichkeiten fUr die Suchstrategie nach neuen
Leistungsstrukturen.
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(1) (2) (3)
Wirkungsstarke und Rezeptoraffinitat von Chlordiazepoxid (1) sind schwacher als
von Diazepam (2) oder Flunitrazepam (3).
Diazepam wurde 1965 in die Therapie eingefUhrt und ist als eigentliche Stammver
bindung der 1,4-Benzodiazepine anzusehen.
*) Die Pharmaka sind durchnumeriert und ihre Strukturformeln fortlaufend abgebildet.
1
Das gesamte Wirkungsspektrum der Benzodiazepine ist weit umfangreicher als flir
Minor-Tranquilizer definiert. Benzodiazepine wirken anxiolytisch, hypnogen, anti
konvulsiv und muskelrelaxierend [80].
Fur einen Tagestranquilizer ist die muskelrelaxierende und sedativ-hypnotische
Komponente unerwunscht; flir ein Hypnotikum eine zu lange oder zu kurze Wir
kungsdauer. Daher waren Molektilvariationen am Benzodiazepingerust zur Ver
besserung der Pharmakokinetik und zur Erreichung haherer SelektiviHit des Wirk
profils flir den Pharmachemiker stets eine lohnende Aufgabe.
Uber spezifische Strukturvariationen der Benzodiazepine wurde von verschiedenen
Autoren von Zeit zu Zeit ausflihrlich berichtet [32, 58, 67, 68]. Oft haben auch hier
geringe Struktur-oder Substituentenmusterveranderungen dramatische Wirkungs
veranderungen zur Folge. Auf einige wichtige Befunde sei nochmals kurz eingegan
gen.
Die anxiolytische Wirkung des Dipetidaminobenzophenons 45-0088-S [26] (4) laBt
zunachst vermuten, daB der Siebenring flir die biologische Wirkung nicht essentiell
ist. Es konnte jedoch gezeigt werden, daB die Verbindung in vivo durch Biotransfor
mation in ein Diazepin umgewandelt wird [55]. Dipetidaminobenzophenon (4) hat
in vitro keine Affinitat zum Benzodiazepinrezeptor.
Ein Austausch des substituierten Phenylrings durch eine Methylgruppe flihrt zu ei
ner konvulsiv wirksamen Verbindung (5). (5) hat auch anxiogene Eigenschaften,
die durch Diazepam antagonisiert werden kannen [24].
H CH3
c(i
c'r:&)
CH3
(5) (6)
Andererseits muB der Substituent in 5-Stellung flir eine agonistische Wirkung der
Verbindung nicht unbedingt ein Aromat oder Heteroaromat sein, wie das Beispiel
Tetrazepam (6) zeigt [56].
2
Halogen in 7-Position des anellierten Phenylrings ist sowohl fur die anxiolytische als
auch hypnogene Wirkung der Benzodiazepine essentiell. Eine Verschiebung des
Halogens auch im gleichen Ring fiihrt zur Abschwachung oder zum Verlust der bio
logischen Aktivitat. Ersatz des Halogens in 7-Position durch N0 erniedrigt die Ba
2
sizitat an N im Siebenring und erh6ht den hypnogenen (Nitrazepam, Flunitraze
J
pam), wie auch den antikonvulsiven Effekt (Clonazepam) [65].
Systematische Struktur-Wirkungsuntersuchungen zeigten weiterhin, daB die Ein
fuhrung von Halogen (Cl, F) in 2'-Position des substituierten Phenylrings den hyp
nogenen aber auch anxiolytischen Charakter verstarkt. Beispiele sind Flurazepam
(7), Flunitrazepam (3) und Lorazepam (9).
(7)
(8)
Durch diesen Substituenten entsteht eine Barriere fur die Drehung des Phenylrings
gegenuber dem Siebenring, wie durch NMR-spektroskopische Untersuchungen ge
zeigt werden konnte [25].
Fur Strukturen yom Typ (8) wird kurzlich auch eine tetrabenazinantagonistische
Wirkung und eine Wirkung auf den Noradrenalin-Reuptake beschrieben [69].
Viele synthetische Depressiva enthalten mindestens eine Carboxamidgruppe als
Bestandteil ihres heterocyclischen Ringgerusts [17,76]. Barbiturate (10), Chinazo
Ion (11) und Glutarimide (12) sind dafur Beispiele.
o /H o /R2 o /R1
.d
R1?t~0 J
~
R2 N
o
'H
1 0.( R3
R2
(10) (11) (12)
3
Eine Carboxamidgruppe befindet sich auch in dem Siebenring der 1,4-Benzodiaze-
pin-2-one. .
Die 1,5-Benzodiazepin-2,4-dione enthalten zwei Carboxamidfunktionen im Sie
benring. Clobazam (13) [52] und Flubazam (14) [75] geh6ren zu den 1,5-Benzodia
zepinen.
c,-OCI H:3j 0 .,c-OCI :HJ3 0 C( C~H3l
H I
N~ 6
N
6°
6 H,C 0
0 ~I
"""
(13) (14) (15)
Die 1,5-Diazepine sind generell schwacher wirksam als entsprechende 1,4-Diaze
pine. Die Affinitat zum Benzodiazepinrezeptor ist geringer. Beim Clobazam ist das
Profil quantitativ zu Gunsten der Anxiolyse verschoben; der sedativ-hypnogene Ef
fekt ist abgeschwacht.
Ersatz des anellierten Benzo-Rings durch Pyrazol in den 1,5-Diazepinen ergibt (15)
Hoe 175 [27].
Bei den 1,4-Diazepinen fiihrt der Austausch des anellierten Phenylrings durch
Thiophen [43] oder Pyrazol [74] und Pyrrol [37] zu keinem wesentlichen Wirkungs
abfall.
Ein Wirkungsanstieg wird durch eine zusatzliche Anellierung, insbesondere eines
Triazolo-Rings in 1 ,2-Position des Siebenrings erreicht. Hier wird formal die Carbox
amidfunktion durch ein bioisosteres Strukturelement im heterocyc1ischen Ring er
setzt [17, 76].
H3C'fN'N H3C'fN'N .'<H3C&,N'N
~N) N~N
C~N
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~ CI :::- CI
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(16) (17) (18)
4
