Neue Wege zur Synthese der marinen Naturstoffe Oroidin, Cyclooroidi

192 Pages·2008·2.49 MB·German

by  Christoph Pöverlein

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Neue Wege zur Totalsynthese der marinen Naturstoffe Oroidin,
Cyclooroidin und verwandter Moleküle
Christoph Pöverlein
aus
München
2008
Erklärung:
Diese Dissertation wurde im Sinne von § 13 Abs. 3 der Promotionsordnung vom
29. Januar 1998 von Herrn Prof. Dr. Thomas Lindel betreut.
Ehrenwörtliche Versicherung
Diese Dissertation wurde selbständig, ohne unerlaubte Hilfe erarbeitet.
München, am
Dissertation eingereicht am 18.1.2008
1. Gutachter Prof. Dr. Thomas Lindel
2. Gutachter Prof. Dr. Herbert Mayr
Mündliche Prüfung am 19.2.2008
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von September 2004 bis Dezember 2007 an
der Fakultät für Chemie und Pharmazie, Department Chemie und Biochemie der
Ludwig-Maximilians-Universität München unter der Anleitung von Herrn Prof. Dr.
Thomas Lindel durchgeführt.
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Thomas Lindel für die interessante und
anspruchsvolle Themenstellung, die wertvollen Anregungen und Ideen, seine
Betreuung und Aufgeschlossenheit sowie für sein Interesse und Verständnis für die
nicht immer einfache Forschungsarbeit eine Doktoranden.
Ich danke Herrn Prof. Dr. Herbert Mayr sehr für die Übernahme des Koreferats.
Für die finanzielle Unterstützung danke ich vor allem Universität in Bayern e. V. für
ein Stipendium nach dem Bayer. Eliteförderungsgesetz. Dem Deutschen
Akademischen Austauschdienst (DAAD) danke ich für das Stipendium für meinen
Postdoc-Aufenthalt in London, welches für mich eine große Motivation für die letzten
Monate meiner Arbeit war.
Großer Dank gilt der Analytischen Abteilung des Departments Chemie, insbesondere
Herrn Dr. Stevenson und Frau Dubler für die Aufnahme zahlreicher NMR-Spektren.
Bedanken möchte ich mich auch bei Herrn Dr. Spahl und Frau Tschuk für die
Messung der Massenspektren und Frau Käser und Herrn Eicher für die Messung der
Elementaranalysen. Frau Weiss von der TU Braunschweig gilt mein besonderer
Dank für ihre große Unterstützung bei diversen und nicht immer ganz einfachen
Verwaltungsvorgängen.
Danken möchte ich meinen jetzigen und ehemaligen Laborkollegen Petra Böhrer,
Laura Bräuchle, Gregor Breckle, Manuel Friedel, Alexander Schmid, Hannelore
Kaspar, Bernhard Kindler, Tobias Hausmann, Gregor Golz, Christian Rauhut und
Elisabeth Schöttner für die gute Aufnahme, Hilfsbereitschaft, Teamarbeit und nette
Atmosphäre innerhalb des Arbeitskreises. Meinen Forschungspraktikanten Thomas
Schwarz, Maximiliane Korth, Milica Gvozdenac, Jana Friedrichs, Ana Varja, Christian
Naumann und Mustafa Kidik gilt mein Dank für ihre engagierte Arbeit. Meinen
Kollegen Micheal Zöllinger und Nicolas Jacobi, die mit mir die Erforschung der
Chemie der Pyrrol-Imidazol-Alkaloide geteilt haben, danke ich für die angeregten und
fruchtbaren fachlichen Diskussionen.
Besonders bedanken möchte ich mich bei Nicolas Jacobi für die vielen Gespräche
und Diskussionen auch über die Chemie hinaus und dafür, dass er mich bei meinen
Besuchen in Braunschweig stets in seiner Wohnung beherbergte.
Zum Schluss danke ich von Herzen meiner Mutter, die mich immer bedingungslos
unterstützt, mir mit Rat und Tat zur Seite steht und mir durch ein fröhliches Zuhause
Mut und Kraft gibt, alle Anstrengungen und Schwierigkeiten erfolgreich bewältigen zu
können. Danken möchte ich auch meiner Schwester Judith, die mich noch mit
anderen schönen Dingen außerhalb der Chemie ablenkt. Besonders traurig macht es
mich, dass es mein Vater nicht mehr erleben durfte, dass ich es zum Doktor der
Chemie geschafft habe.
Inhaltsverzeichnis
English Summary 1
I Zusammenfassung 2
II Allgemeiner Teil 8
1. Biomimetische Synthesen 8
2. Fragestellungen und Zielsetzung dieser Arbeit 12
3. Pyrrol-Imidazol-Alkaloide 14
3.1 Strukturen und biologische Wirkungen 14
3.2 Erkenntnisse und Hypothesen zur Biosynthese 21
3.3 Erfolge und Herausforderungen der Totalsynthese 31
III Ergebnisse und Diskussion 40
1. Diels-Alder-Reaktionen mit Oroidin (16) und Modellverbindungen 40
1.1 Das Ageliferin-Problem 40
1.2 Darstellungen geeigneter Modellverbindungen 42
1.3 Diels-Alder-Reaktionen mit N-Phenylmaleimid (107) und Maleimid (150) 47
1.4 Homodimerisierungsversuche mit Oroidin (16) 51
1.4.1 Einsatz von hohen Drücken und erhöhten Temperaturen 51
1.4.2 Totalsynthese von rac-Cyclooroidin (18) 52
2. Gibt es eine biomimetische Umwandlung von Cyclooroidin (18) zu
den Agelastatinen? 55
2.1 Die Agelastatine – neue Wirkstoffe aus dem Meer? 55
2.2 Neue Hypothese zur Biosynthese: Cyclooroidin (18) als Ausgangs-
verbindung 57
2.3 Vorschläge zu chemisch-genetischen Studien mit den Agelastatinen 58
2.4 Zyklisierungsversuche an Acyliminen 61
2.5 Zyklisierung über oxidierte Oroidinanaloga? 66
2.5.1 Synthese von Dehydrooroidin (210) 66
2.5.2 Darstellung der N-methylierten Verbindungen 211 und 213 70
2.5.3 Synthese von N-Methyloroidin (239) 72
3. Neue Strategien zum Aufbau von 2-Aminoimidazolen 75
3.1 Strategien zum Aufbau von 2-Aminoimidazolen 75
3.2 Ein Vergleich der bekannten Synthesen von Oroidin 77
3.3 Entwicklung neuartiger 2-Aminoimidazolbausteine 79
3.3.1 Darstellung und Einsatz des stabilen Iminophosphorans 282 79
3.3.2 N-tritylgeschütztes 2-Amino-4-iodimidazol 298 82
3.3.3 Synthese von Dehydrooroidin (210) ausgehend von 298 85
3.3.4 Versuche zur Darstellung dihalogenierter 2-Aminoimidazole 86
4. Untersuchungen zum chemischen Verhalten von Dehydrooroidin
(210), der Ketoverbindung 212 und Cyclooroidin (18) 90
4.1 Versuche zur Zyklisierung von Dehydrooroidin (210) und der Ketoverbin-
dung 212 zum Naturstoff Stevensin (39) 90
4.2 Oxidationsversuche an Cyclooroidin (18) 93
4.3 Vergleich der Reaktivitäten von Oroidin (16) und Dehydro-
oroidin (210) 96
IV Experimenteller Teil 98
1. Geräte, Reagenzien und Methoden 98
2. Arbeitsvorschriften zu Kapitel III.1 100
3. Arbeitsvorschriften zu Kapitel III.2 123
4. Arbeitsvorschriften zu Kapitel III.3 149
5. Arbeitsvorschriften zu Kapitel III.4 168
V Kristallographischer Anhang 170
1. Einkristall-Strukturanalyse von 209 170
2. Einkristall-Strukturanalyse von 298 172
3. Einkristall-Strukturanalyse von 323 177
VI Abkürzungsverzeichnis 181
VII Lebenslauf 183

English Summary 1
English Summary
Pyrrole-imidazole alkaloids are exclusively found in marine sponges and show
various and interesting biological activities. The more than 110 natural products are
non-cyclized, cyclized, or dimeric derivatives of a single key building block, oroidin.
Due to the limited availability of these alkaloids from natural sources, an access by
total synthesis is essential for the investigation of their chemical properties and
biological activities.
This work addresses to the chemistry of the key metabolite oroidin and related
molecules. It is still unknown how oroidin could undergo a cyclodimerisation to the
formal [4+2]-cycloaddition product ageliferin.
Regarding the reactivity of oroidin, the first Diels-Alder reactions of oroidin with the
electron-poor dienophiles maleimide and N-phenylmaleimide were observed. The
relative stereochemistry could be confirmed as endo by NOESY experiments.
Heating oroidin in the absence of any reaction partner did not result in a dimerisation
but in an intramolecular cyclisation to the natural product rac-cyclooroidin. This
biomimetic reaction is the first and so far only conversion of oroidin to another
pyrrole-imidazole alkaloid. Since cyclooroidin features the ABD-ring system of the
cytotoxic alkaloid (–)-agelastatin A, we put forward a new hypothesis for the
biosynthesis of the agelastatins starting with a cyclooroidin-like cyclisation. However,
even simple modifications led to a change in reactivity. N-methylated oroidin, for
example, lost its reactivity and the alkyne analog of oroidin, dehydrooroidin, showed
a regioselective hydration. Treatment of cyclooroidin with MeCO H oxidized the
3
imidazole and left the pyrrole uneffected.
In this work new methods for the oxidation and azidation of alcohols in the presence
of a free 2-aminoimidazole moiety are reported. Trityl protected 4-iodoimidazole
could be transformed into building blocks for the synthesis of 2-aminoimidazoles by
azidation and reduction. Derivatives of the unknown 2-aminourocanic acid could be
prepared in good yields by Heck reactions with acrylates or acrylamide and
deprotection with TFA/H O. Sonogashira reactions led to several alkynes, which
2
could be transformed into 4-acylimidazoles by regioselective hydration of the triple
bond.
Several improvements and variations in the syntheses and work-up procedures
helped to obtain a variety of molecules bearing a 2-aminoimidazole unit.
2 Zusammenfassung
I Zusammenfassung
Die Pyrrol-Imidazol-Alkaloide stellen eine Klasse von derzeit über 110 bekannten
Naturstoffen dar, die ausschließlich in marinen Schwämmen gefunden werden.
Strukturell lassen sich diese Alkaloide durch Zyklisierungen oder Dimerisierungen
von einem Hauptmetaboliten ableiten, dem Oroidin (16). Viele dieser Naturstoffe
zeigen interessante biologische Wirkungen, die sie für weitere Untersuchungen
interessant werden ließen. Da durch Isolierung nur geringe Mengen aus den
Organismen gewonnen werden können, ist in erster Linie der Zugang zu diesen
Substanzen durch Totalsynthese für ihre weitere Erforschung von Bedeutung.10
In dieser Arbeit konnten folgende Erkenntnisse zum chemischen Verhalten von
Oroidin (16) und verwandten Verbindungen gewonnen werden:
Es gibt Diels-Alder-Reaktionen mit Oroidin und elektronenarmen Dienophilen.
Mit der benzylgeschützten Modellverbindung 121 konnte eine Diels-Alder-Reaktion
mit N-Phenylmaleimid (107) als Dienophil erreicht werden und die relative
Stereochemie als endo durch ein NOESY-Experiment bestätigt werden (Schema 1).
Ph
Ph
N O
O O
N
Bn H Bn
107(1.1Äq.),
O
N
N CHCl ,RT,48h H
3 NH
NH 2
2 BocHN
N
BocHN N 91%
H
121 148
Schema 1: Diels-Alder-Reaktion der Modellverbindung 121 mit N-Phenylmaleimid
(107) als Dienophil.
Auch Oroidin (16) ließ sich mit den Maleimiden 107 und 150 in MeOH und unter
Zusatz von Y(OTf) zu den Diels-Alder-Produkten 151 und 152 umsetzen. Es konnte
3
gezeigt werden, dass Oroidin als Dien gegenüber elektronenarmen Dienophilen
fungieren kann (Schema 2).