nebülize kortikosteroidlerin hışıltısı olan 6 -24 aylık çocuklarda hipotalamik-hipofizer-adrenal aks

72 Pages·2006·1.16 MB·Turkish

T.C.
SA(cid:7)LIK BAKANLI(cid:7)I
(cid:13)(cid:14)(cid:13)L(cid:14)ETFAL E(cid:7)(cid:14)T(cid:14)M VE ARA(cid:13)TIRMA HASTANES(cid:14)
ÇOCUK SA(cid:7)LI(cid:7)I VE HASTALIKLARI KL(cid:14)N(cid:14)(cid:7)(cid:14)
Klinik (cid:13)efi : Doç. Dr. Feyzullah ÇET(cid:14)NKAYA

NEBÜL(cid:8)ZE KORT(cid:8)KOSTERO(cid:8)DLER(cid:8)N HI(cid:18)ILTISI OLAN 6 -24 AYLIK
ÇOCUKLARDA H(cid:8)POTALAM(cid:8)K-H(cid:8)POF(cid:8)ZER-ADRENAL AKS ÜZER(cid:8)NE
ETK(cid:8)S(cid:8)N(cid:8)N (cid:8)NCELENMES(cid:8)
Dr Petek Genç Kay,ran

(Uzmanl,k Tezi)

(cid:14)STANBUL-2006

1
(cid:1)i(cid:3)li Etfal E(cid:10)itim ve Ara(cid:3)t(cid:16)rma Hastanesinde Çocuk Sa(cid:10)l(cid:16)(cid:10)(cid:16) ve Hastal(cid:16)klar(cid:16) uzmanl(cid:16)k
e(cid:10)itimim süresince, katk(cid:16) ve desteklerinden dolay(cid:16), hastanemiz eski ba(cid:3)hekimi Doç. Dr. Yüksel
Altunta(cid:3)’a ve yeni ba(cid:3)hekimimiz Doç Dr. Ali &hsan Dokucu’ya,
Bilgi ve deneyimlerini bizimle payla(cid:3)an, bizlere bilimsel e(cid:10)itim ortam(cid:16) haz(cid:16)rlayan, zor
zamanlar(cid:16)mda bana ho(cid:3)görü ile yol gösteren ve deste(cid:10)ini benden esirgemeyen, tez
çal(cid:16)(cid:3)mam(cid:16)n her a(cid:3)amas(cid:16)nda büyük katk(cid:16)s(cid:16) olan Klinik (cid:1)efim ve koordinatörümüz say(cid:16)n Doç.
Dr. Feyzullah Çetinkaya’ya,
Yenido(cid:10)an Servisi Klinik (cid:1)efi Prof. Dr. Asiye Nuho(cid:10)lu’na, Çocuk Enfeksiyon Servisi
Klinik (cid:1)efi Dr. Tülay Olgun’a, (cid:1)ef Vekillerimiz Doç Dr Ay(cid:3)e Palandüz, Doç Dr Y(cid:16)ld(cid:16)z
Y(cid:16)ld(cid:16)rmak’a,
Tüm çocuk klinikleri uzman doktorlar(cid:16)nave asistan arkada(cid:3)lar(cid:16)ma,
Özellikle tez çal(cid:16)(cid:3)malar(cid:16)m s(cid:16)ras(cid:16)nda benden deste(cid:10)ini esirgemeyen endokrinoloji
uzman(cid:16)m(cid:16)z Dr. Nihal Memio(cid:10)lu’na, Biyokimya Bölümü Klinik (cid:1)efi Say(cid:16)n Nezaket Eren’e,
k(cid:16)ymetli servis hem(cid:3)irelerim Azime Türköz ve Nuruhan (cid:1)enver Ünal’ a,
Rotasyonlar(cid:16)m boyunca birlikte çal(cid:16)(cid:3)t(cid:16)(cid:10)(cid:16)m tüm (cid:3)ef ve (cid:3)ef muavinlerine, uzmanlara, tüm
çocuk klinikleri hem(cid:3)ireleri ve sa(cid:10)l(cid:16)kpersonellerine sonsuz te(cid:3)ekkürlerimi,
Hayat(cid:16)m boyunca sab(cid:16)r ve anlay(cid:16)(cid:3)la her zaman yan(cid:16)mda olan can(cid:16)m annem Mücella
Genç-babam &smet Genç ba(cid:3)ta olmak üzere ailemin tüm bireylerine ve çok de(cid:10)erli, sevgili
e(cid:3)im Dr Sinan Mahir Kay(cid:16)ran’a sayg(cid:16),sevgi ve (cid:3)ükranlar(cid:16)m(cid:16) sunar(cid:16)m…

Dr Petek Genç Kay(cid:16)ran

2
KISALTMALAR

FP: Flutikazon Propiyonat
BUD: Budesonid
HHA: Hipotalamik-hipofizer-adrenal
(cid:14)KS: (cid:8)nhaler kortikosteroid
FVC: Zorlu olarak verilen tüm hava volümü
FEV1: Birinci saniyede solukla verilen hava volümü
FEV1/ FVC: Birinci saniyede zorlu vital kapasiteden at5labilen hava yüzdesi
FEF %25-75: Zorlu ekspiryumun %25 ile %75 aras5ndaki ak5m h5z5
LTRA: Lökotrien Reseptör Antagonisti
CRH: Kortikotropin Salg5lat5c5 Hormon
ACTH: Adreno kortikotropin hormon

3
(cid:14)Ç(cid:14)NDEK(cid:14)LER
Sayfa
(cid:1) Giri9 veAmaç 5
(cid:1) Genel Bilgiler 6
(cid:1) Gereç ve Yöntemler 40
(cid:1) Bulgular 42
(cid:1) Tart,9ma 52
(cid:1) Sonuç 59
(cid:1) Özet 61
(cid:1) Kaynaklar 63

4
G(cid:14)R(cid:14)(cid:13) VE AMAÇ

Çocuklarda en s5k rastlanan kronik hastal5klar5n ba<5nda gelen ast5m5n tedavisinde amaçlanan
<ey, bron< a<5r5 duyarl5l5?5n5 ataklar5n ortaya ç5kmayaca?5 bir düzeye indirip, solunum
fonksiyonlar5n5 normale döndürerek ya<am kalitesini yükseltmek ve çocu?u bron<lar5nda
kal5c5 yap5sal de?i<iklikler olmadan eri<kin ya<ama ula<t5rmakt5r (1). Antiinflamatuar
profilaktik tedavi hastal5?5n erken döneminde ba<lan5p uzun süre düzenli kullan5ld5?5nda
prognozu olumlu etkiler.
(cid:8)nhaler kortikosteroidler ((cid:8)KS) antiinflamatuar etkileri nedeniyle persistan ast5mda birinci
tedavisi seçene?i olarak önerilmektedir (2). Ancak bu amaçla kullan5lan ilaçlar5n lokal ve
sistemik yan etkileri mevcuttur. (cid:8)KS kullan5m5nda s5k kar<5la<5lan lokal yan etkiler:
irritasyona ba?l5 öksürük, oral kandidiazis ve ses k5s5kl5?5 iken, oral kortikosteroidlerle
kar<5la<t5r5ld5?5nda daha az olmakla birlikte hipotalamik-hipofizer-adrenal aksda bask5lanma
ve boy uzamas5nda yava<lama da literatürde bildirilen sistemik yan etkilerdir (2).
(cid:8)KS tedavisinin iki ya<5ndan küçük çocuklarda HHA aks5na etkilerinin incelendi?i çal5<ma
say5s5 azd5r (3,4). Bu çal5<mada, persistan ve geçici vizing tedavisinde s5k kullan5lan
budesonid ve flutikazon propiyonat nebül formlar5n5n 6-24 ay ya< grubunda yer alan
çocuklarda hipotalamik-hipofizer-adrenal aks üzerine olan etkilerinin ara<t5r5lmas5
amaçlanm5<t5r.

5
GENEL B(cid:14)LG(cid:14)LER

ASTIM
Ast5m mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositlerin rol ald5?5 havayollar5n5n kronik
inflamatuar bir hastal5?5d5r. Havayollar5ndaki kronik inflamasyon bron< mukozas5nda yap5sal
de?i<ikliklere bu durum da havayollar5n5n küçük uyaranlarla bile bronkokonstriksiyonuna
yani bron<ial hiperreaktivitesine neden olur. Klinik sendrom daha çok gece ve sabah5n erken
saatlerinde öksürük, nefes darl5?5, tekrarlayan h5<5lt5l5 solunum, gö?üste s5k5<ma hissi <eklinde
belirir. Semptomlar kendili?inden ya da tedavi ile azal5r(2).

EP(cid:14)DEM(cid:14)YOLOJ(cid:14)
Ast5mla ilgili epidemiyolojik ara<t5rmalar5n ço?u anket çal5<malar5na dayanmaktad5r. Bu
çal5<malar son 30 y5l içinde dünyan5n bir çok ülkesinde ast5m prevalans5n5n artt5?5n5
göstermektedir. Birçok çal5<mada, prevalans5n ba<lang5çtaki yüksekli?i ne olursa olsun,
1980’li y5llarda 2 kat5na kadar artt5?5 belirlenmi<tir (5). Ast5m prevelans5ndaki art5<5n
nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte modern toplum hayat5, sanayile<me, atmosfer
havas5n5n kirlenmesi ve allerjen yo?unlu?unun artmas5 bu durumdan sorumlu olabilir. Ast5m
prevalans5yla paralel olarak atopik sensitizasyon da özellikle yüksek gelir ve e?itim
düzeyindeki gruplarda artmaktad5r.
Tablo 1 ülkemizde çocuk ast5m5 epidemiyolojisi üzerine yap5lm5< ara<t5rmalar5
göstermektedir.

6
Tablo 1: Ülkemizde çocuklarda ast,mprevalans,
Y,l Bölge-(cid:13)ehir Prevalans (%) Kaynak
1993 (cid:8)zmir 4.9 Karaman Ö (6)
1994 Bursa 7.9 Sapan N (7)
1997 Edirne 16.4 Selçuk ZT (8)
1997 (cid:8)stanbul 9,8 Öne< U(9)
1998 Ege 3.8 Tanaç R (10)
1999 Kuzey K5br5s 11.4 Kalayc5 O(11)
1999 Ankara 16.8 Kalyoncu AF (12)
2001 Türkiye 14.7 Türkta< (cid:8)(13)
2001 Diyarbak5r 14.1 Ece A (14)
2004 Adana 12,6 Bayram (cid:8)(15)
ASTIM EP(cid:14)DEM(cid:14)YOLOJ(cid:14)S(cid:14)NDE R(cid:14)SK FAKTÖRLER(cid:14)
Ast5m hastal5?5 genetik yatk5nl5?5 olan bireylerin çe<itli çevresel faktörlerle kar<5la<malar5 ile
ortaya ç5kar. Genel populasyonda ast5m %8-10 oran5nda görülürken anne ya da babas5 ast5m
hastas5 olan bir çocukta bu oran %20-30’a, anne ve baban5n her ikisi de ast5m hastas5 olan bir
çocukta ise %60-70’e ç5kmaktad5r.
(cid:8)kinci dünya sava<5ndan sonra do?u ve bat5 olarak ikiye ayr5lan Almanya’da yap5lan bir
çal5<ma ast5m prevalans5n5 Bat5 Almanya’da % 5,9, Do?u Almanya’da ise %3.9 bulmu<tur
(16). Ayn5 etnik kökenli ancak farkl5 çevresel özellikleri olan bu iki ülke aras5nda görülen
ast5m prevalans5ndaki anlaml5 fark çevresel faktörler ile aç5klanabilmi<tir. Almanya’da
ya<ayan Türk çocuklar5nda yap5lan bir çal5<mada ise ast5m prevalans5 Türk çocuklar5nda
%5.3, Alman çocuklar5nda %9.4 bulunmu<tur (17). Bu çal5<ma da ayn5 çevresel <artlar5 olan
ki<ilerde genetik yatk5nl5?5n ast5m prevalans5n5 etkiledi?ini gösterir. Türkiye’nin bir çok ilinde
yap5lan prevalans çal5<malar5nda ast5m prevalans5 Almanya’da ya<ayan Türk çocuklar5ndan
yüksek de?erlerde bildirilmi<tir. Bu durum Almanya’ ya çal5<mak için göç eden insanlar5n
toplumdan seçilmi< sa?l5kl5 nesil olmas5na ba?lanabilir. Almanya’dan bildirilen bu iki çal5<ma
ast5m hastal5?5n5n geli<iminde genetik yatk5nl5k ve çevresel faktörlerin önemini
aç5klamaktad5r.
7
(cid:13)ekil 1: Ast,mgeli9iminde etkili faktörler 9ematize edildi.
Genetik ASTIM Çevresel
Faktörler Faktörler
I. Genetik Faktörler
Ast5mda bilinen en önemli risk faktörü atopidir. Atopi s5k kar<5la<5lan çevresel allerjenlere
kar<5 a<5r5 miktarda IgE sentezlenmesine yatk5nl5kt5r (18).
Atopi kanda total veya spesifik IgE yüksekli?i ve ciltte ‘Prick’ testi pozitifli?i ile ölçülür (19).
Hanson B ve arkada<lar5 beraber veya birbirinden ayr5 büyütülen monozigot (MZ) ve dizigot
(DZ) ikizlerdeki allerjik rinit ile total serum IgE ve antijen spesifik IgE düzeylerini
ara<t5rm5<, beraber ve ayr5 ya<ayanlarda konkordans5 (ikizlerden birinde olan bir hastal5?5n
di?erinde de olma ihtimali) MZ ikizlerde anlaml5 derecede yüksek bulmu<tur (20). Ayn5
cinsiyette 7000 ikiz çiftinde yap5lan bir ba<ka ast5m konkordans5 çal5<mas5 sonucunda MZ
ikiz çiftlerinde bu oran %19, DZ ikiz çiftlerinde ise %4.8 bulunmu<tur (21). (cid:8)kiz
çal5<malar5nda ortaya ç5kan bu sonuçlar ast5m ve allerjik hastal5klarda genetik faktörlerin
önemini gösterir.
Ast5m kompleks bir genetik hastal5kt5r. Ast5m hastal5?5 ve IgE yan5t5ndan birden fazla gen
sorumludur. Bir çok ara<t5rma grubu 5,6,11,12,13,14,16,20 kromozomlar üzerinde
yo?unla<maktad5r(22,23,24,25).
Kromozom 5: Kromozom 5q31-33 bölgesinde ast5mla ili<kili major bir gen oldu?u
dü<ünülmektedir. IL4 ve IL13, mast hücre diferansiasyonu ve matürasyonunda rol oynayan
IL-3, IL-9, IL-10 ve eozinofillerin matürasyonu ile aktivasyonundan sorumlu olan IL-5 bu
gen kümeleri taraf5ndan kodlanmaktad5r (26). Bu kromozom üzerinde yer alan CD14 geni ve
8
allerjik hastal5klar aras5nda da ili<ki tan5mlanm5<t5r (27). CD14 geninde saptanan polimorfizm
ile total IgE düzeyleri aras5ndaili<ki oldu?unugösteren çal5<malar vard5r(28).
Kromozom 6: HLA kompleksini kodlayan genler 6. kromozomda bulunmaktad5r. HLA Class
II kompleksinin IgE yan5t5n5n olu<umunda oynad5klar5 rol tart5<mal5 olsa da baz5 spesifik tip
HLA grubu ta<5yan ki<ilerde antijenler ile kar<5la<ma atopinin ortaya ç5kmas5nda rol
oynayabilir (29,30).
Kromozom 11: Yüksek afiniteli IgE reseptörlerinin (FcMRI) genetik kodlamas5 11.
kromozomda olmaktad5r. Spesifik IgE’nin bu reseptörlere ba?lanmas5 ile mast hücreleri ve
bazofillerde bulunan histamin ve lökotrien gibi mediatörler aç5?a sal5n5r (31). Bu gendeki bir
mutasyon allerjenin IgE ile ba?lanmas5 ile spesifik immün yan5ttan sorumlu olabilir (32).
Kromozom 12: IFNN sentezini kodlayan genler 12. kromozomdad5r. IFNN Th1 lenfositlerden
yap5lan ve Th2 lenfosit olu<umunu bask5layarak atopinin ortaya ç5kmas5n5 önleyen bir
sitokindir. Do?umda kord kan5nda IFNN düzeyi dü<ük bulunan yenido?anlar5n, bir ya<
civar5nda atopi semptomlar5n5n geli<ti?i ve cilt prick testlerinin pozitif oldu?unu bildiren bir
çal5<ma vard5r (33). Atopik çocuklar5n periferik kanlar5nda IFNN sentezleyen hücrelerde ve
hücre ba<5na sentez edilen IFNNmiktar5nda dü<üklük bulunmu<tur (34).
Kromozom 13: Bu kromozom üzerinde atopi, akar duyarl5l5?5, total serum IgA düzeyleriyle
ili<kisi saptanan major atopi loküsü olarak adland5r5lan bir bölge gösterilmi<tir (35).
Kromozom 14: T hücre reseptörleri (TCR) genellikle O ve P zincirlerinden olu<ur. Bu
kromozomdaki TCR-O loküsünün IgE cevab5nda düzenleyici rolü oldu?u ve buradaki
varyasyonlar5n atopiden sorumlu olabilece?i dü<ünülmektedir (36).
Kromozom 16: Bu kromozom üzerinde yer alan IL4 reseptör geni de IL4’ün IgE sentezindeki
rolü nedeniyle atopi ve ast5m geli<iminde önemlidir. Hiper IgE sendromu olan olgular
aras5nda IL4R geninde aminoasit diziliminde bir de?i<iklik (Gln576Arg) saptanm5<t5r(37).
9
Kromozom 20: Bu kromozom üzerinde yer alan ADAM33 geni ile ast5m ve bron< a<5r5
duyarl5l5?5 aras5nda ili<ki tan5mlanm5<t5r. ADAM33 proteinlerinin ast5mda ‘yeniden
yap5lanma’ sürecinde ve bron< a<5r5 duyarl5l5?5 geli<iminde rol oynayabilece?i ve
polimorfizme ba?l5 olarak ADAM33 aktivitesindeki de?i<ikliklerin havayolu
fonksiyonlar5ndabozuklu?a yol açaca?5 önesürülmü<tür (38,39).
Sonuç olarak atopi ile ili<kili birçok gen ara<t5r5lmakla birlikte henüz hiçbirisi do?rudan ast5m
ile ili<kilendirilememi<tir. Tüm genetik ara<t5rmalar5n ortak hedefi risk alt5ndaki ki<ilerin
saptanmas5 ve bu ki<ilerde çevresel faktörlerin kontrol alt5na al5nmas5 ile allerjik hastal5klar5n
ortaya ç5k5<5n5n engellenmesidir. Genetik ara<t5rmalar hastal5klar5n patofizyolojisine 5<5k
tutarak yeni ve daha etkili tedavi seçenekleri geli<tirilmesini sa?lamas5 aç5s5ndan önemlidir.
II. Çevresel Faktörler
Ast5m hastalar5n5n ço?u atopik olsa da, atopik insanlar5n sadece %10-30’unda ast5m hastal5?5
mevcuttur. Genetik yatk5nl5?5 olan bebeklerde ya<am5n ilk 3 y5l5nda allerjenlerle yo?un
kar<5la<ma ast5m geli<iminde önemli bir risk faktörüdür (40). Maruz kalman5n zaman5 ve
yo?unlu?u önemli olmakla birlikte genetik riski olan çocuklarda allerjenlerle dü<ük düzeyde
kar<5la<ma bile duyarlanma için yeterli olabilir (41).
Allerjenler: (cid:8)mmünolojik bir mekanizma arac5l5?5yla a<5r5 duyarl5l5k reaksiyonuna neden olan
antijenlere ‘allerjen’ denir. Allerjik ast5mla birlikteli?i olan en önemli iç ortam allerjeni ev
tozu akar5d5r. Di?er çevresel aeroallerjenlerin ba<l5calar5 depo akarlar5, örümcek akarlar5,
polenler, küf mantarlar5, evcil hayvanlar (özellikle kedi, köpek) ve hamamböce?idir. Akar
duyarl5l5?5 genel populasyonda %5-30, ast5m hastalar5nda %85 pozitiftir (42). Bir gram tozda
2 µg’dan fazla allerjen olmas5n5n duyarl5l5k riskini artt5rd5?5, 10 µg’dan fazla olmas5n5n ise
ast5m krizlerini ortaya ç5kard5?5 saptanm5<t5r (43). Duvardan duvara hal5 kapl5 evlerde hem
akar hem de kedi allerjenleri hal5s5z evdekilere göre daha fazla bulunmu<tur (44).
10