Mécanismes d'action des AINS en relation avec la prolifération cellulaire et l'apoptose

215 Pages·2009·37.08 MB·French

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UNIVERSITE HENRI POINCARE-NANCY 1
2004
ECOLE DOCTORALE " BIOLOGIE SANTE ENVIRONNEMENT "
THESE
Présentée et soutenue publiquement
Le 8 novembre 2004
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L'UNIVERSITE
HENRI PüINCARE-NANCY l
Mention "Sciences du Médicament"
Par
Mikaël DAOUPHARS
Titulaire du Diplôme d'Etudes Approfondies
Métabolisme etMécanisme d'Action des Médicaments
Pharmacologie Clinique
Mécanismes d'action des AINS en relation avec
la prolifération cellulaire etl'apoptose
MEMBRES DU JURy
Juges: J.-L. MERLIN Professeur
J.-Y. JOUZEAU Professeur
Rapporteurs : G. THIEFIN Professeur
B. CHAUFFERT Professeur
Je remercie 9vfonsieurCe iJ)octeurJean-rrvesJouzeau quia initiéet soutenu ceprojet tout au
Cong ae sa réalisation. Ses granaes connaissances métlioaoCogiques et pliarmacofogiques, sa
rigueurscientifique ainsique son entliousiasme ont 6eaucoup contri6uéà ['a60utissement dë
cette tlièse. Je Cui témoigne icitoute magratitudë et map{us sincère reconnaissance.
Je remercie :M.onsieur Ce iJ)octeur Jean-Louis :M.erCin pour son accuei{aans son unité ae
reclierclie et pour avoir renau possi6Ce Ca réa{isation aune partie ae ce travaiL Qu'i{soit
assuréae monprofonarespect et ae ma sincère reconnaissance.
Je remercie :M.onsieurCe ProfesseurŒruno Cliauffert dë m'avoirfait ['lionneuraejugercette
tlièse. Qu'i{soit assuréde maprofondë considération et ae ma sincère reconnaissance.
Je remercie :M.onsieur Ce Professeur ÇJérara1Jiiéfin pour ['lionneur qu'ifmefait aejuger ce
travaiL Qu'i{trouve ici['expression ae monprofonarespect et ae masincère reconnaissance.
Je remercie :M.onsieurCe ProfesseurŒernararrerCain pour['intérêt qu'ifaportéà ce travai{et
ses conseiCsscientifiques. Qu'i{soit assuréae monprofonarespect.
Je remercie 9vfonsieur Ce iJ)octeur}lCex:..anare Œenani pour son soutien, ses conseiCs et sa
aisponi6iCité.
Je remercie :M.aaame :M.eriem 1(oufany et 9vfaaame Sopliie 9vfarclia{pourCeuraide teclinique
précieuse, ainsique ['ensem6Ce aupersonne{auLa6oratoire.
A mes parents,
A Alexandre et Emmanuelle,
A Pierre et l'ensemble de ceux qui m'ont apporté affection et soutien,
je dédie cette thèse.
LISTE DES PUBLICATIONS
PAIRETM,NETTERP, JOUZEAUJY, BOUVENOTG, BERDEAUxA, BERTINP, BONNETJ, BOURIN
M, CAUSSADE F, CHARPIGNY G, CHAZELLE F, DAOUPHARS M, DAVID N, DRICI MD, DROPSY
R, GUERIN V, JOUBERT JM, LAROUSSE C, NEANT F, PICOT D, RIENDEAU D, SASSARD J,
TERLAINB.
Inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase de type 2 (COX-2) :intérêts et limites.
Thérapie 1999, 54 (4) : 433-45
JOUZEAUJY, BLAINH,DAOUPHARSM, GILLETP.
L'inhibition sélective de la cyclo-oxygénase de type 2: une nouvelle vision des anti
inflammatoires non stéroïdiens.
LaLettre de l'Hépato-gastroentérologue 2001, 2(IV) : 92.:.96
JOUZEAUJY, DAOUPHARSM, BENANIA,NETTERP.
Pharmacologie etclassificationdes inhibiteurs de lacyclooxygénase
Gastroentérologie Clinique etBiologique 2004, 28 (3) : C7-17
JOUZEAU JY, DAOUPHARSM,NETTERP.
Place des coxibs dans l'arsenal thérapeutique: quelques certitudes etbeaucoup de doutes
Thérapie 2004, 59 (2) : 207-11
DAOUPHARSM, KOUFANYM, BENANIA, MARCHAL S, MERLINJL,NETTERP,JOUZEAUJY.
Uncoupling of oxidative phosphorylation and Smac/DIABLO release are not sufficient to
account for the pro-apoptotic effect ofsulindac sulfide inhumancolorectal cancercells
InternationalJournal ofOncology (acceptépourpublication, nO5978-IJO)
LISTE DES ABREVIATIONS
3'-UTR: Partie 3' nontraduite
AA :Acide arachidonique
aa :Acide aminé
AAS :Acide acétylsalicylique
ADN: Acide désoxyribonucléique
ADNe: ADN complémentaire
AINS :Anti-inflammatoirenon stéroïdien
AMPe :adénosine monophosphate cyclique
ANT :Translocateurde nucléotides à adénine
AOM :Azoxyméthane
Apaf-l :Apoptoticprotease activatingfactor
APC :Adenomatouspolyposis coli
Arg :Arginine
ARN :Acide ribonucléique
ARNm :ARN messager
Asn :Asparagine
CI50 : Concentration inhibant l'activité enzymatique de 50%
COX: Cyclooxygénase
CRE :cAMPresponsive elementou élémentde réponse à l'AMPc
CsA :Cyclosporine A
CXB :Célécoxib
Cys :Cystéine
DAG :Diacylglycérol
DE :Dose efficace
DMEM :Milieu d'Eagle modifié par Dulbecco
DMEM/F12 :Milieu d'Eagle modifié par Dulbecco/Mélange nutritifF12 (1:1)
DMSO :Diméthylsulfoxyde
EDRF :Endothelial-derivedrelaxingfactor
EGF :Epidermal Growth Factor
FAP :FamilialAdenomatousPolyposis
FCCP :carbonyl cyanidep-trifluorométhoxyphényl hydrazone
FGF :Fibroblast Growth Factor
GIn: Glutamine
Glu: Acide glutamique
Gly :Glycine
GMPe :Guanosine monophosphate cyclique
HETE :Hydroxyeicosatétraénoïque
HPETE :Hydroxyperoxyeicosatétraénoïque
His :Histidine
HMGCoA :3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A
lAPs :Inhibitor ofapoptosisproteins
p
ICE :Enzyme de conversionde l'interleukine-l
IFNy :Interférony
IL-l :Interleukine-l
Ile :Isoleucine
IND :Indométacine
IP3 :Inositol triphosphate
JC-l :5,5',6,6'-tetrachloro-l,1',3,3'-tetraethyl-benzimidazol-carbocyanine iodide
JNK: Kinase c-JUl1
kb :kilo base
KPF :Kétoprofène
LDH :Lactate deshydrogénase
Leu :Leucine
LPS :Lipopolysaccharides
LOX: Lipoxygénase
LT :Leucotriène
Min: Multiple IntestinalNeoplasia
MMP :Matrix MetalloProteinases oumétalloprotéases matricielles
NADPH : ~-nicotinamide adénine dinucléotide réduit
NF-IL6 :Facteur nucléaire de l'IL-6
NF-KB :Facteurnucléaire de KB
NO: Monoxyde d'azote
PCR :Amplificationparpolymérisation en chaîne
PDGF :Platelet-derivedGrowth Factor
.. .. "'PG': Prostaglandine
PGEz:Prostaglandine E
2
PGFza. :Prostaglandine F2a.
PGES :Prostaglandine E synthase
PGHz :Prostaglandine H2
PGHS :Prostaglandine H synthase
PGlz:Prostaglandine h ouProstacycline
pKa :pH pourlequel les formes ionisée etnon ionisée sont enproportions égales
Phe :Phénylalanine
PLAz:Phospholipase A2 (c :cytosolique, s : secrétée)
ppAR :Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes
Pro: Proline
RT :Transcriptioninverse
SDS : Sodium dodécyl sulfate
Ser: Sérine
SS :Sulfure de sulindac
SVF :Sérumde veaufœtal
tllZ : Demi-vie
TCF : T-cellfactor
TNFa : Tumor Necrosis Factor a
Tx :Thromboxane
Tyr :Tyrosine
UTR : UntranslatedRegion ourégion nontraduite
Val: Valine
VDAC : Voltage-dependent anion channel
TABLE DES MATIERES