Estudio neuropatológico del hipocampo y giro parahipocampal en la enfermedad de Alzheimer

512 Pages·2015·12.54 MB·Spanish

by  Elisabeth Sánchez Mejías

Dpto. Biología Celular, Genética y Fisiología 
Área de Biología Celular, Facultad de Ciencias 
Universidad de Málaga 

Tesis Doctoral 

ESTUDIO NEUROPATOLÓGICO DEL HIPOCAMPO Y GIRO 
PARAHIPOCAMPAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: DE MODELOS 
TRANSGÉNICOS A HUMANOS 

Elisabeth Sánchez Mejías 
Directoras: 
Dra. Antonia Gutiérrez Pérez 
Dra. Inés Moreno González 

Málaga 2015
AUTOR: Elisabeth Sánchez Mejías
http://orcid.org/0000-0001-6708-6708

EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga

Esta obra está sujeta a una licencia Creative Commons:
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pero con el reconocimiento y atribución de los autores.
No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer
obras derivadas.

Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de
Málaga (RIUMA): riuma.uma.es
Facultad de Ciencias
Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología
Área de Biología Celular
Dra. Antonia Gutiérrez Pérez

Dra. Dña. Antonia Gutiérrez Pérez, Catedrática del Departamento de Biología Celular,
Genética y Fisiología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga,

Dra. Dña. Inés Moreno González, Assistant Professor at Department of Neurology of the
University of Texas Health Science Center at Houston (EEUU),

INFORMAN

Que la Licenciada Dña. Elisabeth Sánchez Mejías ha realizado bajo su dirección el trabajo
experimental que ha llevado a la redacción de la presente memoria de Tesis Doctoral,
titulada “Estudio neuropatológico del hipocampo y giro parahipocampal en la enfermedad
de Alzheimer: de modelos transgénicos a humanos”.

Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firman el presente documento en
Málaga, a 6 de julio de 2015.

Fdo.: Antonia Gutiérrez Pérez Fdo.: Inés Moreno González

Campus Universitario de Teatinos, s/n 29071 Málaga Tlf.: 952133344 [email protected]

Facultad de Ciencias
Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología
Área de Biología Celular

Dr. D. José Becerra Ratia, Catedrático de Biología Celular y Director del Departamento de
Biología Celular, Genética y Fisiología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga,

INFORMA

Que la Licenciada Dña. Elisabeth Sánchez Mejías ha realizado el trabajo experimental que ha
llevado a la redacción de la presente memoria de Tesis Doctoral, en los laboratorios del Área
de Biología Celular del Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Facultad
de Ciencias de la Universidad de Málaga.

Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firmo el presente documento en Málaga,
a 6 de julio de 2015.

Fdo.: José Becerra Ratia

Campus Universitario de Teatinos, s/n 29071 Málaga Tlf.: 952131956

Proyectos
El presente trabajo de Tesis Doctoral se ha financiado por los siguientes proyectos de
investigación:
Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
Programa 1: Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas. Entidad financiera:
Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e Innovación, Ref. grupo CB06/05/1116.
IP: Dra. Antonia Gutiérrez. Duración: 2007-2015 (renovable).
Mecanismos de señalización de la respuesta inflamatoria en la enfermedad de Alzheimer: control
de la activación microglial como estrategia terapéutica neuroprotectora. Entidad financiera:
Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación, Ref. PI09/099. IP: Dra.
Antonia Gutiérrez Pérez. Duración: 2010-2012.
Oligómeros tóxicos del Abeta como agentes causantes de la disfunción del citoesqueleto y los
procesos proteolíticos en la enfermedad de Alzheimer: búsqueda de nuevas dianas
terapéuticas. Entidad financiera: Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Economía y
Competitividad, Ref. PI12/01431. IP: Dra. Antonia Gutiérrez Pérez. Duración: 2013-2015.
Activación glial en el proceso neuroinflamatorio: una potencial diana terapéutica para la
enfermedad de Alzheimer. Subproyecto 02 del Proyecto Colaborativo Intramural. Entidad
financiera: Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED). Proyecto Intramural Colaborativo. Ref. PI2010/08. IP Subproyecto 02: Dra.
Antonia Gutiérrez Pérez. Duración: 2010-2013.
Propiedades emergentes de la relación neurona-glia que subyacen a neurodegeneración y
demencia en la enfermedad de Alzheimer. Centro de Investigación Biomédica en Red sobre
Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Proyecto Intramural Colaborativo. Entidad
financiera: Ref. 2013/01. IP Subproyecto 05: Dra. Antonia Gutiérrez Pérez. Duración: 2013-
2015.
Evaluación in vivo de un compuesto de interés. Desarrollo preclínico y estudio previo de entrada a
fases clínicas de un nuevo fármaco (Proyecto OTRI). Entidad financiera: Neuron Biopharma,
Ref. Contrato OTRI 8.06/5.02.3621. IP: Dra. Antonia Gutiérrez Pérez. Duración: 2010-2013.
Dña. Elisabeth Sánchez Mejías, durante este tiempo ha disfrutado de una beca de
Formación del Profesorado Universitario (FPU) del Ministerio de Educación (convocatoria 2008), y
un contrato de Investigación con cargo a Proyecto de Investigación.

Agradecimientos

Quizás la tarea más complicada sea escribir y transmitir sin datos cuantificables, ni medidas, ni
desviaciones, ni porcentajes, todo mi agradecimiento a las personas que han hecho posible este trabajo. Porque no
es solo mío, sino vuestro también.

Muchas gracias Antonia (¡jefa!) por todo lo que has hecho por mí desde el primer día que pisé tu
despacho para pedirte consejo. Desde entonces me has apoyado y motivado, me has prevenido y a la vez cuidado,
me has ayudado y me has guiado, como una jefa y también como una madre. Porque cada vez que me he venido
abajo tú has sabido cómo impulsarme. Sin toda tu dedicación y confianza no hubiera podido llegar hasta aquí.
Esta tesis es de las dos.
A mi codirectora, Inés, mi compañera de grupo y amiga también. Gracias por toda la dedicación que me
ofreciste como parte del grupo y en los tres meses de estancia, me colmaste de ayuda diariamente y me guiaste en
mis investigaciones.
A José Carlos, mi segundo jefe, gracias por tu cercanía, tu nobleza y tus ganas de ayudar. Que subieras por
esas escaleras para formar parte del grupo ha sido una de las mejores cosas que nos podía pasar.
Como no hay dos sin tres, a mi tercer jefe, Javier. Muchas gracias por haber hecho posible este trabajo
compartiendo parte de vuestro esfuerzo con nosotros, y porque las largas charlas sobre “¿qué le pasa a la
microglía?” han supuesto un aliciente extra. Mis agradecimientos se extienden a todo el equipo de la Universidad
de Sevilla que ha trabajado para completar y fortalecer los resultados de esta Tesis.

Al director del departamento de Biología Celular, el Dr. José Becerra, por permitirme realizar el trabajo de
investigación en las instalaciones del departamento y por apoyar siempre a todos los que le solicitamos. Gracias
por su completa disponibilidad.
Muchas gracias también a todos los compañeros del departamento de Biología Celular, profesores y
becarios, por prestarme vuestra ayuda cuando la he requerido. ¡Gracias Ana! Por tu paciencia cada vez que nos
metemos en líos de papeleo, siempre estás dispuesta a socorrernos. No me olvido de Pedro, al otro lado del
pasillo, que nos acompaña en nuestros instantes de sosiego; ni de Kirill, que nos contenta con sus tartas y dulces
rusos.

Llegó el momento más deseado, el que imaginaba a lo lejos casi a diario cuando entre risas y reflexiones
nos reuníamos en corrillo todas las “niñas” y “niños” de la sala de becarios, en un intento de adivinar qué
posición nos ganaríamos en los tan esperados agradecimientos. Y porque sois mi familia, os agradezco: a Laura,
mi compañera a pie de guerra, mi amiga, gracias por estar siempre dispuesta a ayudarme, por tu paciencia infinita
y por no haberte escuchado jamás una mala contestación; a Raquel, mi compañera, mi hermana, porque si hubiese
tenido una hermana, habría querido que fuera como tú, no existen letras capaces de dar forma a todo lo que tengo
que agradecerte; a Vanessa, mi compañera, mi princesa, la que me llena de abrazos y besitos cuando más lo
necesito; a Rubén, mi compañero, nuestro protector oficial, porque aunque te llamemos “protestón”, tú siempre
nos cuidas y nos mimas; a Juanjo, mi compañero, mi acompañante cuando me quedo sola en el hospital, y porque
tu sonrisa es imborrable; a Mercedes, mi compañera, mi paño de lágrimas, la que te hace cambiar la decepción por
la ilusión, muchas gracias por tantos instantes inolvidables; a Ángela, mi compañera, mi asesora y la más bonita,
gracias por hacerme sentir que puedo contar siempre contigo, qué suerte haberte encontrado; a Cristina, mi
compañera y mi ayudante, la que me ofrece una mano incondicional en el laboratorio, ¡gracias!; a Alejandra, mi
compañera, mi consejera, muchas gracias por preocuparte de mí y por demostrarme que una amiga no es la que
dice sino la que hace. Jose, mi amigo, muchas gracias por transmitirme tu alegría y tu positividad, y por hacerme la
vida más fácil, solo quiero rodearme de gente como tú, te echo mucho de menos. Trabajar con todos vosotros ha
supuesto que la faena se convierta en descanso y que los días duros pasen de largo, ¡gracias familia!
Por supuesto a todos los que pasaron por esta sala, mis antiguos compañeros de grupo David, Juan Félix,
Inés, gracias por enseñarme a investigar y por todo vuestro tiempo y paciencia en los torpes comienzos. A Diana,
Mariló, Julia y Luis, gracias por adoptarme como una más, por vuestros consejos y por todas las carcajadas entre
experimento y pasillo.
A todos mis amigos, muchas gracias por apoyarme, comprenderme y compartir conmigo momentos
inolvidables. Especialmente, quiero agradecerte Silvia tu amistad incondicional, tus cuidados, tus ánimos
constantes, sin los que no podría haber llegado hasta aquí.
Finalmente, mi más sincero agradecimiento, a toda mi familia. A mi yaya, mi yayo, mi madrina, mi
ahijada, a Pili, Juan, Antonio, Trini, Laura, Daniel y Ana, por animarme a continuar estudiando y por estar
siempre ahí cuando os he necesitado. Gracias mamá por tu continuo apoyo y ayuda, por tus buenos consejos, por
transmitirme grandes valores, por confiar y creer en mí siempre y sobretodo, por no dejarme nunca tirar la toalla,
solo quiero que estés orgullosa de mi. ¡Gracias mamá!