Epigenética en la arteriosclerosis

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ClinInvestigArterioscler.2016;28(2):102---119

www.elsevier.es/arterio
REVISIÓN
Epigenética en la arteriosclerosis

Montse Guardiolaa, Joan C. Vallvéa, Silvio Zainab y Josep Ribaltaa,∗

aUnitatdeRecercadeLípidsiArteriosclerosi,FacultatdeMedicina,UniversitatRoviraiVirgili,Reus,Espan˜a

bDepartmentodeCienciasMédicas,DivisióndeCienciasdelaSalud,UniversidaddeGuanajuato,CampusLeón,

León,Guanajuato,México

Recibidoel23defebrerode2015;aceptadoel15deabrilde2015

DisponibleenInternetel15dejuniode2015

PALABRASCLAVE Resumen Los estudios de asociación basados en genes candidato llevados a cabo durante

Epigenética; décadas han servido para visualizar la influencia del componente genético en enfermedades

Arteriosclerosis; complejas como la arteriosclerosis y también para evidenciar la interacción entre diferentes

Metilación; genes y, especialmente, la de estos con factores ambientales. Incluso con el conocimiento

ADN; acumulado, aún queda camino por recorrer para descifrar la predisposición individual a la

Histonas; enfermedad y, si tenemos en cuenta la gran influencia que los factores ambientales juegan

microARN en el desarrollo y la progresión de la arteriosclerosis, la epigenética se nos presenta como
un el emento cla ve p ara amplia r nu es tro conocimiento d e la predisp osi ción individua l a la

arteriosclerosis.
Laepigenéticasepuededescribircomoladisciplinaqueestudialosmecanismosderegula-

cióntranscripcionalindependientesdelasecuenciadelADN,mayoritariamenteinducidospor

factoresambientales.

Esta revisión pretende describir qué es la epigenética y de qué manera los mecanismos

epigenéticosparticipanenlaarteriosclerosis.

©2015SociedadEspan˜oladeArteriosclerosis.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Todoslos

derechosreservados.

KEYWORDS Epigeneticsinatherosclerosis

Epigenetics;
Atherosclerosis; Abstract Theassociationstudiesbasedoncandidategenescarriedonfordecadeshavehelped

Methylation; invisualizingtheinfluenceofthegeneticcomponentincomplexdiseasessuchasatheroscle-

DNA; rosis, also showing the interaction between different genes and environmental factors. Even

Histones; with all the knowledge accumulated, there is still some way to go to decipher the individual

microRNA predisposition to disease, and if we consider the great influence that environmental factors
playinthede vel opmenta ndp ro gres sionofat hero sclero sis,epige netic sispresenteda sakey

elementintryingtoexpandourknowledgeonindividualpredispositiontoatherosclerosisand

cardiovasculardisease.

∗ Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:[email protected](J.Ribalta).

http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2015.04.002
0214-9168/©2015SociedadEspan˜oladeArteriosclerosis.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Todoslosderechosreservados.
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Epigenéticaenlaarteriosclerosis 103

Epigeneticscanbedescribedasthedisciplinethatstudiesthemechanismsoftranscriptional

regulation, independent of changes in the sequence of DNA, and mostly induced by environ-

mentalfactors.

Thisreviewaimstodescribewhatepigeneticsisandhowepigeneticmechanismsareinvolved

inatherosclerosis.

© 2015 Sociedad Espan˜ola de Arteriosclerosis. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights

reserved.
Justificación
Los estudios de asociación basados en genes candidato lle-

vados a cabo durante décadas han servido para visualizar

la influencia del componente genético en enfermedades

complejas como la arteriosclerosis. Arrojan como balance

la identificación de múltiples variaciones con un efecto

individual generalmente muy modesto. Aun presentando
Histona 3 Histona 2A Histona 1
la notable limitación de depender de nuestro incompleto
co nocimien todelosp roc esosfisioló gico syfisio patológicos, Histona 4 Histona 2B

han servido también para evidenciar la interacción entre

diferentes genes y, especialmente, la de estos con facto-
Figura1 Estructuradelacromatina.
res ambien tales. En la última décad a, el desarr ollo de los

Genome-Wide Association Studies (GWAS) se contemplaba
como una pos ibilidad de avance m uy sign ific ativa ya que la regulación génica puede explicarse en parte gracias a la
permi tiría llevaracabo es tudiosde asoc iaciónaesca lag enó- ep igenética.
micasinde pende r dela elección de genescan di dato.S ibien Existenvariasdefinicionesdelaepigenéticaperolaque
losG WAS haniden tifi ca dounbue nn úmer odenuevos g enes probablem ente m ejor refleja su p apel es que es la d isci-
can didato , ha supuesto u na relati va sorpr esa el hec ho de plina que estud ia los p rocesos o modific ac iones re ver sibles
quelamay oría delosSN Pno seencu entrenen z onasco di- y her edab les imp lica dos en la r egulación de la transcrip-
fican te syquel am ayo ríad el os nuevosgene sid entifi cados c ióngénicay quenodep end en decambios en la secuencia
no guard e n un a relación fun cio nal evid ente con la enfer- delA DN.
me dadcard iovas cular1.E llonosind icaque,t anto de sdeun

puntodevistagenómicocomofisiopatológico,nuestrocono- Estructura de la cromatina

cimientodelaenfermedadcardiovascularesaúnlimitado.

Por lo tanto, queda aún camino por recorrer para desci-
EnelnúcleocelularelADNestáempaquetadomuyeficien-
frarlapredisposiciónindividualalaenfermedad,lallamada
«mis sin gheritability» (causasde l at ransmisiónde p redispo- temente y el grado de empaquetamiento determina la forma
siciónal aenfermeda dcardio vas cu lar,aúnpor ide ntificar)2. en que este ADN funcionará.
Lacromatinaeselprimerniveldeempaquetamientodel
Siademástenemosencuentalagraninfluenciaquelosfac-
ADN y representa el complejo formado por el ADN y las
tores ambientales juegan en el desarrollo y la progresión
proteínas histonas organizadas formando un polímero cuya
de la arteriosclerosis, la epigenética se nos presenta como
unidadbásicasonlosnucleosomas,demaneraque146pares
un elemento clave para intentar ampliar nuestro conoci-
de bases de ADN envuelven un octámero de histonas, for-
miento de la predisposición individual a la arteriosclerosis
madoporuntetrámerodelashistonasH3yH4y2dímeros
ylaenfermedadcardiovascular.Estarevisiónpretendedes-
deH2AyH2B.LahistonaH1mantienelonucleosomasunidos
cribirquéeslaepigenéticaydequémaneralosmecanismos
sellandolosgiroscompletosdelADN(fig.1).
epigenéticosparticipanenlaarteriosclerosis.
Asuvez,lacromatinaestáorganizadaestructuralmente

formando la heterocromatina o la eucromatina. La hetero-

cromatina es una cromatina muy compacta y corresponde
Definición a la mayor pa rte del materia l nuc lear. La he te rocromatina

incluyelostelómerosyregionespericentroméricasqueson

ElADNcontienecodificadalainformaciónnecesariaparala regionesquetiendenaserricasensecuenciasrepetitivasy

transcripcióndenuestrosgenes.Losgenesnoestánsiempre quetienenunbajocontenidogénico.Encambio,elrestodel

expresadosynoseexpresanporigualentodoslostejidos. genomaestáformadoporlaeucromatinaqueesunaestruc-

Por lo tanto, el ADN no siempre se transcribe a ARN, y el turamáslaxaytranscripcionalmenteactivayquecontiene

ARN no siempre se traduce a proteínas. La complejidad de lamayoríadelosgenes.
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104 M.Guardiolaetal.

Modificaciones epigenéticas lospatronesdemetilacióndelascadenasparentalesenlas
cad enasreci én sintetizada sdu ran telarep licaciónde lAD N.

LasmodificacionesepigenéticasquesufrenelADNylacro- El grado de metilación de un ADN también viene esta-
mat inasuelenasoci arseadiferen tese stados de lacr o ma tina blecid opor lad esmetilació n. Este pro cesonoe státan bien
queen último términod e cidenqué funcione se st ánactivas estudiad o. La desmetilación pued e tener lu gar d e fo rma
ycu ále sinacti vasenca datejid oesp ecífico. pasiva dur ante la replicación del A DN o d e form a activa,
elimina ndogrup os metilodura nte lafer ti liza ción.

Lahidroximetilaciónesunpasointermediodeladesme-
Metilación(ehidroximetilación) delADN tilació n activa del ADN. E s un a ox idación de la m e tilación

mediada gracias a la familia de enzimas ten-eleven-
La metilación del ADN es una de las modificaciones epige- transloca tion y t am bié n ocurre en la posici ón 5′ de las

néticasmásestudiadas. citosinas.Losnivelesdehidroximetilaciónsehancorrelacio-

La metilación del ADN es un proceso activo y dinámico nado con genes activos transcripcionalmente, al contrario
que t iene lugar g raci as a un a fa milia de enzim as , las ADN delo que mayor itariame nteocurreconlameti lac ión6.

metiltranferasas (DNMT), que transfieren el grupo metilo Lahidroximetilaciónsehadescritoentodoslostejidosy
desde la S-aden osil-metio nina (SAM) al c arb ono 5′ de las tipos celularesestudiad os has talafec ha, aunq uee nmayo r
citosin as. canti dadseha descritoen elce reb ro7.M ientrase lp orcen-

LametilacióndelADNocurreprincipalmenteenlascito- taje de citosinas metiladas a lo largo de diferentes tejidos

sinaslocalizadasenlosdinucleótidosCpG.Losdinucleótidos estáentreel4y5%conrelaciónalasguaninas,enelcere-

CpGsuelenestarrepartidosheterogéneamenteportodoel broel0,4-0,9%delascitosinaspresentanhidroximetilación,

genoma, pero las zonas del genoma en las que la frecuen- yesteporcentajebajahastael0,2%enelrin˜óny0,03%en
cia de es tos d inuc leótid os C pG es u nas 10 vece s m ayor en e ltimo olostestíc ulos8 .

comparaciónconlamediadelgenomaseconocencomoislas Respecto a la hidroximetilación se ha indicado que,
CpG3.Típicam ent e unaisl aCp Gtiene alm enos20 0pare sde además de ma rca dor intermediario de la desmetila ción,

basesconmásdel50%decontenidodeguaninasycitosinas tambiénpuedeservircomounanuevamarcaepigenética.

yunaproporcióndeCpGobservadarespectoalaesperada

mayor del 60%. Las islas CpG suelen localizarse cerca de
lossiti osd einic iode lat ransc ripción yporesosu elena so- Modificacionesdehistonas

ciarse con la región promotora de los genes. Ello llevó a

pensarquepodíantenerunpapelclaveenlaregulaciónde El grado de empaquetamiento de los nucleosomas en la

latranscripcióngénica.LametilacióndelasislasCpGseha cromatina puede afectar la actividad transcripcional del

asociadoarepresióndelosgenesdebidoaquelapresencia ADN. Varias modificaciones epigenéticas que afectan tanto

decitosinasmetiladasproduceuncambioconformacionalen alADN(metilación)comoalasproteínashistonas(modifica-

la doble cadena del ADN que dificulta la unión de factores cionespostraduccionalesdebidasametilación,acetilación,

detranscripcióneinclusolapropiatranscripción. fosforilación o ubiquitinización) participan en el estado de

Lospromotoresdelosgenesestánnormalmentedesme- compactacióndelacromatina.

tilados y juegan un papel clave al controlar la regulación Las histonas tienen un dominio carboxilo terminal glo-
génica4 . bular y una co la amin o t erminal q ue es la que sufre las

ElperfildemetilacióndelADNylaregulacióndelaexpre- modificaciones.Lasmodificacionesdelashistonasincluyen

sióngénicasonespecíficosdeltejidoydelacélula. metilación en los residuos de lisina (abreviada como K) y

Recientes evidencias indican que la metilación de las arginina (R), acetilación en residuos de lisina, ubiquitina-

citosinas también puede tener lugar en las regiones adya- ciónysumoilacióndelisinasyfosforilacióndeserinas(S)y
centes a las isla s CpG, la d enomi nad a « orilla» (a 2kb treo ni nas(T).

flanqueando las islas CpG) e incluso que no está limitada Lasmodificacionespostraduccionalesdelashistonastie-

alosdinucleótidosCpG,sinoquetambiénsehadescritoen nen efectos directos sobre la estructura de la cromatina y,

losdinucleótidosCpA. porlotanto,sobrelaregulacióndelaexpresióngénica.

El patrón de metilación en un individuo se establece Porejemplo,laacetilacióndelisinasserelacionanormal-

duranteeldesarrolloembrionario. menteconunestadoactivotranscripcionalmente,mientras

Mientras se forma el cigoto tiene lugar una desmetila- quelametilacióndelaargininaolalisinaresultaenactiva-

ción del ADN de las células germinales, y la metilación se ciónorepresióndependiendodelaposicióndelresiduoenla

reemprende durante las divisiones celulares necesarias del cadenadelahistona.Estasmodificacionespuedengenerar

desarrollo(tambiénseconocecomoreprogramaciónepige- interaccionessinérgicasoantagonistasconproteínasasocia-

nética). En este proceso participan las DNMT3A y DNMT3B dasalacromatina,modulandoelaccesoalADNoreclutando

que son metiltransferasas de novo, responsables de esta- activamentereguladorestranscripcionales.

blecer el patrón de metilación de citosinas en el ADN no Las principales marcas de modificaciones de histonas
metila do5 . estánr esumidasen latabla 1y lafig.2.

Una vez establecida la reprogramación, los patrones de El grado de acetilación de las histonas es un proceso

metilacióndelADNdeberánsermantenidosdeformaesta- modulado por las enzimas acetilasa de histonas (HAT) y

ble por medio de las divisiones celulares. Esta función de deacetilasa de histonas (HDAC) y, en el caso del grado de

mantenimiento se lleva a cabo gracias a la DNMT1, debido metilacióndelashistonas,elprocesoestámediadoporlas

asupreferenciaporelADNhemimetiladoyasuasociación enzimasmetiltransferasadehistonas(HMT)ydemetilasade

estableconelADNreciénreplicado,detalmaneraquecopia histonas(HDM).
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Epigenéticaenlaarteriosclerosis 105

Tabla1 Principalesmodificacionesenlashistonas

Modificación Papelenlatranscripción Histona Residuomodificable

Acetilación Activación H3 K9,K14,K18,K56

H4 K5,K8,K12,K16

H2A K5

H2B K6,K7,K16,K17

Metilación Activación H3 K4,K36,K79

Represión H3 K9,K27

H4 K20

Fosforilación Activación H3 S10

Ubiquitinización Activación H2B K120

Represión H2A K119

Elnúmeroserefierealnúmerodeaminoácidoenlacadenadelahistona.

K:residuodelisina,S:residuodeserina.

M M A A M M

N terminal-ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVK…- H3

F
F M A A A A M

N terminal-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRDNIQGITKPAIRRL…- H4

F A A
N terminal-SGRGKQGGKARAKAKTRSSRAGLQFPVGRVHRLLR…- H2A

A A F
N terminal-PEPAKSAPAPKKGSKKAVTKAQKKDGKKRKRSRKES…- H2B
A F M
Acetilación Fosforilación Metilación
Figura2 Representacióndelasprincipalesmodificacionesenlashistonas.

Como ya hemos comentado, la metilación del ADN y las asociadas a activación de la expresión génica), y mues-

modificaciones de las histonas son las principales marcas trancomoestasmodificacionesdehistonassonresponsables

epigenéticas y las más estudiadas sobre todo con relación de aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias

al desarrollo de cáncer, pero también son responsables de como IL8 y MCP1. Este proceso se puede controlar gra-

regular procesos implicados en la patogenia de la arterios- cias al tratamiento previo de las células endoteliales con
clerosis . esta tin as9.
En células endoteliales se ha demostrado que las LDL Elbutiratoesunácidograsodecadenacortasubproducto

oxidadas inducen la acetilación de la histona 4, y la fos- deladigestióndelafibradietéticaytambiénesunconocido

forilaciónyacetilacióndelahistona3(marcasepigenéticas inhibidordietéticodeHDACqueinhibelaproliferacióndelas
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106 M.Guardiolaetal.

célulasmusculareslisasvasculares(CMLV)y,recientemente, degradación, o inhibiendo su traducción, evitando
sehade scritoquee step rocesotien elugar a travésdemodi- en los 2 ca sos la expresi ón g énica. De e sta forma
fic aci ones en las h iston as, más conc retam e nte ac etil ando, los AR Nnc regu lado res puede n contri buir de manera
fosforiland o y me tilando re sidu os aminoácido d e la histona imp ortante en el cont rol epige nético de la e xpresión
3.Estasmod ifi cacionesm odulanla expresiónd ege ne simpli- génica.

cados en el ciclo celular y reprimen la proliferación de las Los ARNnc mejor estudiados y caracterizados son los
CMLV1 0. microA RN (m iR) que se encar ga n de ajustar y dir igir
En un modelo animal de arteriosclerosis, con un ratón finamente la tra ducc ión de hasta un 60% de los genes
defici ente en ap oE, se des cribió que las c élula s m uscu- codificante s d e proteínas en human os14 . Los mi R m aduros
lares lisas est án hip om etiladas g lobal men te en l a lesión y funcionale s s on molécu las pequen˜as d e AR N d e cadena
arter ioscle rótica1 1, y que la art eriosclerosis s e a soc ia con se ncilladeapr oxim adamente 22nucleót ido sque est áncodi-
un reajuste de los p a trone s d e metilación ya se a por h ipo- ficados en el genoma y cuy a biogénesis e stá altam ente
op orhiperm et ilac ión,enlo sd iferenteste jid osd iana enel regulad a ( fig. 3). Así, lo s gen es codifica ntes de los miR
d esar rollodelaarterio scl eros is12. se transc riben ini cialm ente como miR primari os ( pri- miR)
Compar and o elgradodemetilaciónendinucleótidosCpG de cadena larg a por acción de la ARN polimerasa III. Estos
repartidos a lo lar go de to do el genom a de aortas san as y son proces adose nel núcleo po ru ncom plejodep rote ínas,
aortasafec ta sd earte rio sclero sis obtenida sp ostmór temd el entr e las que d est ac a Drosh a, p ara formar e str ucturas de
mismo individu o, Zainaetal.13ha ndescrito quee nlasaor tas aprox ima dame nte70n ucleótid osde nominad asmiRprec ur-
conles iónarterio scleró tic ahayun patrónd em eti laci óndel sores (pre-miR). L os p re-miR resu ltantes son se guid amente
ADN global alteradodemane raq ue encuen tra nmásregio nes transp ortados al cito plasma a través de expo rtina 5 donde
hipe rmetila das en l as aortas a fect as. Analizan do en deta- sonprocesado sp orunasegu nd aRNas aII Idenomina da Dicer
llelaszonasdif ere ncia lmente metilada senarterio scle rosis, que genera com ple jos d e doble caden a del taman˜o d e los
han id entific ado CpG localiza dos en va rios genes implica- miR s madur os (22 nucl eót idos). De las 2 cad enas de l co m-
dos en la homeo stasi s vascular c ont rolando , por ejemplo, plejo preferen tem enteseselecc iona un a comomiR ma duro,
la m igr aci ón de monoc itos (PDG FD y MYH10) ; est imulando conoc ida como cadena g uía, para inte grarse en el com-
la angiogéne sis (MIR23b y HOXB3); c ontroland o la prolife- plejo RNA -induc ed silen cing c ompl ex (RISC) e nca rga do de
ra ción de las C MLV (RPT OR ), su sen˜ alización (PT K2 , EGFR, produ cir el silenci amiento génico, m ientra s que la o tra
TSC22D 1 y PR KCE) y su cont rac ción (KCNMA 1 y CAL D1); y cadena, den ominada pasaj era, nor malmente se d eg rada.
participa nd oenel es tad oycalcificac ióndela pl aca(FBN 2, Sin emb argo, en muc hos casos las 2 cadenas so n biológi-
A2BP1yPLA2 G1 0). cam ente activ as y funcion an co mo mi R diferen tes. En este
Exis te notrosejemplosenlabibliografíaquehandescrito caso los 2 miR m aduros pro viene n de l mismo pr e-m iR y
cambiosen elp atróndem et ila cióndelAD No dem odifica- son d eno m inado s como 5 p y 3p en f unci ón de l a cadena a
ciones e n h ist onas, e n g enes implic ado s en pr oce sos clave part ir de la cual se gen era n. El com plejo R ISC -m iR se un e
en el d esa rrollo de art erioscl erosis como so n la disfu nción espec ífica m ente ar egionesco mp lementar iassituada se nla
end ot elial, el co ntr ol de la inflam ación y ox ida ción, y el zona3′UTRdelo sA RNmdia na,promoviendop rincipalm en te
metabolism o de los lí pid os, entre otros (r esumidos e n la su de sestab iliz aci ón y d egrada ción cuando la unión es por
tabla2). co mplementariedad pe rfecta o, en ocasion es, su rep re sión

de la traducción cuando la unión es por complementarie-

dad parcial (fig. 3). La especificidad y funcionalidad de los
ARN no codificantes como reguladores miR están deter min ad as por la llam a da región «se mil la»
epigenéticos
del miR constituida por los nucleótidos 2 a 7 de la región
5′ d e ca da miR mad uro. Es ta región de be s er ob lig atoria-
La finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003 per- ment e com plem entaria al AR Nm dia na15 mien tras que el
mi tióidentifica rqu esolome nosdel2 %delgen om ahum ano resto p uede tener comp lem entari edad parcial. Este hec ho
se uti liza para c odifi car p roteín as. La may oría del genoma perm ite que los m iR individuales pueda n actuar inhi biendo
se transcr ibea ctivament eparaprod uc irtránscr itos nocodi- múltiple sARN m1 6de maneraquel aalterac iónde unsolomiR
fic antes. Los ARN no-cod ifican tes son moléculas de ARN puede res ultar en di ferente s fen ot ipos. Adem ás , u n AR Nm
funcional es q ue, a unque no codifi can para proteí nas , son individ ual pued e c ontener di ferentes di anas de u nió n para
claveenla regula cióngén ica . distintos m iR, re sultando todo ello en una co mpleja red
La tra ns cripción d el genoma en diferentes formas de regulado ra17.

ARN,incluyendolosARNnocodificantes(ARNnc),estábien AdemásdelosmiR,existenlosARNnocodificanteslargos
estab lecidaenla ac tuali dad .LosARNnc seconside ran mar- (lncARNde lin glés )form adosp orm ásd e2 00nucleótid osque
cas epigené tic as debido a qu e p articipa n en el contr ol de también fun cionan como re gula dore s e pig enéticos im por-
lae xpresióngéni casinim p licar cambiose nla se cuencia de tantes y que en di ferente s estudios s e han descrit o como
nu cleótidoso enel núm erodec opiasdel AD N. Sinembarg o, regulad o res d el fenotipo v ascular18, 19. Esta regulaci ón se
el mecanism o de a cción de lo s ARNn c di fiere del que se ha lleva a cabo bás icamente dentro del n úcleo celular mi en-
de scrito anter iorm ente par a la s otras marcas ep igen étic as tras qu e el control por p arte de los miR es básica mente
(metilac ión del ADN, m odifi cac ión d e histon as). Así, los citop lasm át ico20. En tre los lnc ARN po demo s d estacar Fen-
ARNnc no p rod ucen cambios sobre la molécula de A DN drr,CHRF,Anril, oMala t1q ueregu lanproce sostalesc omo
sino qu e s e encargan de cont rolar l a e xpresión g énic a de laex presió ngéni ca cardíac a,la diferen ciaciónd emio citos,
man era pos transcripc ion al uniénd ose a ARN m ensaje ros la hipertrofia cardía ca, la ang io génesis o la su sce ptibilidad
(ARNm) diana y, de esta forma, prom o viend o o bien su a enfermedad cardiovas cu lar21---24.
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Epigenéticaenlaarteriosclerosis 107

Tabla2 Genesrelacionadosconlaarteriosclerosisquesonreguladosepigenéticamente

Proceso Gen Modificaciónepigenética Referencia

Disfunciónendotelial eNOS Modificacióndehistonas 106

Disfunciónendotelial iNOS MetilacióndelADN 107

Disfunciónendotelial ER-(cid:2) MetilacióndelADN 108

Disfunciónendotelial EC-SOD MetilacióndelADNModificacióndehistonas 95,109

Apoptosis p53 MetilacióndelADN 110

Matrizextracelular MMP-2 MetilacióndelADN 111

Matrizextracelular MMP-7 MetilacióndelADN 111

Matrizextracelular MMP-9 MetilacióndelADN 111

Matrizextracelular TIMP-3 MetilacióndelADN 112

Proliferacióncelular IGF2 MetilacióndelADN 113

Proliferacióncelular PDGF-A MetilacióndelADN 114

Proliferacióncelular VEGFR2 Modificacióndehistonas 115

Inflamación IFN-(cid:3) MetilacióndelADN 116

Inflamación IL10 Modificacióndehistonas 117

Inflamación IL8 Modificacióndehistonas 9

Inflamación MCP-1 MetilacióndelADN 118

Inflamación MCP-1 Modificaciónhistonas 118

Inflamación TNF-(cid:4) Modificaciónhistonas 119

Inflamación VCAM-1 Modificaciónhistonas 119

Inflamación ICAM-1 MetilacióndelADN 120

Metabolismodelípidosylipoproteínas Fads2 MetilacióndelADN 121

Metabolismodelípidosylipoproteínas apoA1-C3-A4-A5 MetilacióndelADN 122

Metabolismodelípidosylipoproteínas LCAT MetilacióndelADN 123

Metabolismodelípidosylipoproteínas LPL MetilacióndelADN 123

Metabolismodelípidosylipoproteínas CETP MetilacióndelADN 123

Metabolismodelípidosylipoproteínas LDLR MetilacióndelADN 123

Metabolismodelípidosylipoproteínas ABCA1 MetilacióndelADN 94,124---126

Metabolismodelípidosylipoproteínas PLA2G7 MetilacióndelADN 127

Recientementesehaan˜adidounnivelmásdecompleji- cardiovasculares, no solo como moléculas implicadas en

dadaldemostrarselaregulaciónepigenéticadelasmarcas la patogenia de los diferentes fenotipos cardiovasculares,

epigenéticas,esdecir,sehadescritounaintercomunicación sino que también como posibles biomarcadores de riesgo y

entremecanismosepigenéticos.Concretamente,metilacio- progresión de enfermedades cardíacas como infarto agudo

nes en islas CpG de regiones reguladoras de miR así como de miocardio, enfermedad cardiovascular o insuficiencia
mod ific acion esen hi stonasse hanimplicad oe nlap ato géne- car díaca18,38---53 . En este sen tido, un result ad o importante
sis de diferente s e nfermed ad es25 ---29 alteran do la expresión que explica la f unc ión c rucial de los miR en e l desarrollo
de mi R y regulan do los mARN diana30---33. Ade má s los mis- del sistema ca rdiovasc ular es el que des crib e q ue la eli-

mos miR son capaces de controlar la metilación del ADN minación en ratones de Dicer (la RNasa que procesa los

y la modificación de histonas mediante la regulación de pre-miR) conlleva defectos en angiogénesis, formación de
la ex presión de g ene s que con trolan est as rutas epige né- vasosyd esarrollo cardíaco5 4.

ticas.Así,sehadescritoquemiR-1promuevelamiogénesis

actuando sobre HDAC4 y miR-29 tiene como diana la ADN
metiltran sferasa DNMT3 A2 5,29,34.E sinter esante desta car que Micro ARN y arteriosclerosis

estos cambios epigenéticos pueden ser causados por una

variedad de factores tales como químicos, fármacos, edad ElinterésenelestudiodelosmiRhapermitidoquesehayan
ydieta35. re lacionad o con mucho sd elo spr oce sosomeca nism o sbási-

La intercomunicación entre miR y los factores de trans- cosimplicadoseneldesarrollodearteriosclerosis.Así,seha

cripción clásicos también está bien establecida ya desde demostradoquelosmiRfuncionancomocontroladoresclave

los primeros estudios de predicción de las dianas de los delaexpresióngénica,y,porlotanto,delafuncionalidad,

miR cuando se estableció la preferencia de estos factores de los diferentes tipos celulares implicados en la arte-
de t ranscrip ció n como di ana s de actuac ión de lo s miR36. rio scle rosis (célula s end oteliales, células mus cula re s lisas

Además, la expresión de los miR puede estar regulada por vasculares,monocitosymacrófagos).Además,sehanimpli-

factoresdetranscripción,demaneraquesecreancircuitos cado en el control de procesos tales como la inflamación,
decontr olc onregulación pos itivaon egat iva 37. elme tab oli smocar díac oylipopr oteic o,lab ios íntesisycap-

En la actualidad hay descritos más de 1.000 miR en tación de colesterol, el remodelaje cardíaco, la disfunción

humanos. En los últimos an˜os se ha ido describiendo el endotelial,laangiogénesisoenladiferenciación,migración

papel importante que estos juegan en las enfermedades yproliferacióncelular.Unaexhaustivarelacióndetodoslos
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108 M.Guardiolaetal.

Núcleo Citosol
gen miR
Pri-miR Drosha
m7Gpp AAAAA
Pre-miR
Pre-miR
Dicer
5’ 3’ miR / miR* duplex
3’ 5’
miR-5p 5’ 3’ 3’ 5’ miR*-3p
Complejo Risc
Complementariedad perfecta Complementariedad parcial

RNAm Gpp AAAA Gpp AAAA RNAm
Degradación RNAm Represión traducción

Figura3 FormaciónymecanismosdeaccióndelosmiRs.

miR implicados en estos procesos así como de los detalles ymiR-21regulanencélulasendotelialeslosnivelesdeVCAM-
de l os genes di ana y su s mecanis mo s han sido m agnífica- 1 , ICAM- 1 y E-s ele ctina61. Otras sen˜al es proinfla ma torias

menterevisadosmuyrecientementeyestánresumidosenla como la ruta de sen˜alización de NF-(cid:5)B están inhibidas por
tabla3 55.Así,se had escritoquetan t omiR -33acomo mi R- miR-1 0a 62 y m iR -181b63, que act úan so bre las subunida des

324reprimenlaexpresióndediferentesgenesimplicadosen encargadas de translocar NF-(cid:5)B al núcleo. En concreto, la

eleflujodecolesterolcomoporejemploABCA1,demanera inhibición de importina (cid:4)3 por parte de miR-181b resulta

quetantolainhibicióndemiR-33,comoeldéficitdelgenen en una reducción de la arteriosclerosis presente en rato-
rato nes au m enta los n ive les de c oleste rol HDL, a ten úan la nes defi cientes de ap oE 64. Por otra part e, los miR re gulan
progresi óndeart erio sclerosi sy aumentan sureg resión56--- 58. tant oladiferen cia cióncom ola prol iferació nd elas células

Además, en ratones deficientes de apoE, la ausencia de musculareslisas,procesosclaveeneldesarrollodearterios-

miR-33 reduce marcadamente la lesión arteriosclerótica clerosis.Así,miR-21ymiR-143/145regulanladiferenciación

que desarrollan estos ratones. También se ha descrito que de estas células actuando respectivamente sobre tropo-
la s obreexpresi ón he pática d e miR-30 c e n ratones pro- mi osina1 65 o PPA R(cid:4)66 y sob re KLF4, ELK-1 o Krüpp el-like
du ce una reducció n importa nte del coles tero l plasmá tico, factor67- --70.
mejo rand o así la pr ogresión de arte riosclerosi s59. Por otra Además,sehadescritoqueunaexpresióngénicaanómala

parte, también se han descrito efectos de miR sobre el asociadaanivelesalteradosdemiResundeterminantede

endotelio vascular. Así se ha demostrado que la adminis- muchosfenotipospatológicostalescomodislipidemia,resis-
tración d e miR-126 en ra ton es reduce e l ta ma n˜o de la tencia a insulina, obesidad o diabe tes17. En estos cas os los

placaarterioscleróticaatravésdedisminuirelcontenidoen miRactúanregulandoelmetabolismoenlosórganosrespon-

macrófagosycélulasapoptóticasdebidoaunadisminución sables de estos procesos tales como el páncreas, el hígado
de VCAM en do telial60 . De forma s imilar, m iR-31 , miR-17-3p oelte jido adip oso17.
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Epigenéticaenlaarteriosclerosis 109

Tabla3 MicroARNimplicadoseneldesarrollodelaarteriosclerosis

Tipocelular/ MicroARN mARNdiana Función Referencias

proceso
Metabolismo miR-33a/b ABCA1,ABCG1, Eflujodecolesterol, 128,129

lipídico CPT1A,CROT,HADHB (cid:2)-oxidacióndeácidosgrasos

miR-144, ABCA1 Eflujodecolesterol 130---132

miR-758,
miR-106
miR-30c MTP,LPGAT1 Síntesisdecolesterol, 133

secrecióndelipoproteínas

Macrófagos miR-155 LX1,CD36,CD68, Captacióndelípidose 134---136

MyD88,BCL6 inflamación

miR-125a-5p ORP9 Captacióndelípidose 137

inflamación
miR-146a TLR4 RespuestaTH1 138

miR-147 Inflamación 139

miR-9 PPAR(cid:6) Inflamación 140

Célulasmusculares miR-21 TPM1,PDCD4,PPAR(cid:4) Proliferación,migracióny 65,66,141

lisasvasculares apoptosis

miR-143/145 KLF4,KLF5,ELK-1 Cambiofenotípico,podosomas 67---69

miR-1/33 KLF4,Sp-1 Proliferación 142---144

miR-221/222 P27,p57,c-KIT Proliferación,migracióny 145,146

apoptosis
miR-29 Elastina Formacióndeelastina 147,148

miR-208 p21 Proliferación 149

let-7d KRAS Proliferación 150

let-7g LOX-1 Proliferaciónymigración 151,152

miR-132 LRRF1P1 Proliferación 153

miR-133a RUNX2 Diferenciaciónosteogénica 154

miR-181a Osteopontina Adhesiónyformaciónde 155

osteopontina
Células miR-126 SPRED1,VCAM-1 Adhesióndemonocitos 156

endoteliales
miR-17-39, ICAM-1,E-selectina Inflamación 61

miR-31
miR-92a Enos,KLF2,KLF4, Vasodilatacióneinflamación 157,158

SOCS5
miR-155, ENOS,ETS1 Inflamación 159,160

miR-221/222
miR-712 TIMP3 Inflamación 161

miR-10 VCAM-1,E-selectina Inflamación 62

miR-181b Importina(cid:4)3 Inflamación 156

miR-27 SEMA6A Adhesióndecélulas 162,163

endoteliales,angiogénesis

miR-34a, SIRT-1 Senescencia 164,165

miR-217
miR-146 NOX4,HUR Activacióncelularendotelialy 166,167

envejecimiento
let-7g CASP-3SIRT-1,TGF-(cid:2) Apoptosis,inflamación, 151,167

angiogénesis
Micro ARN circulantes incorporaciónacuerposapoptóticos60,exosomas72,apartí-
culasdeHDL73 y alaform acióndecom plejosconar go nauta
Ademásderegulardianasintracelulares,sehadescritoque 274.S en ecesitan m ás estudiosp ara clarificars ilos miRendó-

los miR están presentes en sangre a concentraciones fisio- genos circulantes pueden ser dirigidos a células diana para

lógicamentesignificativas.Apesardequelosestímulosque facilitarlacomunicaciónentrediferentesórganosyregular

activan la secreción de los miR a la circulación no están asílaexpresióngénicaanivelsistémico.Síestámuchomás

claros, los miR circulantes pueden transportarse de forma estudiado el papel de los miR circulantes como biomarca-
estable y s er e ntregados a células destino60,71 gr acia s a su dores espe cí ficos d e e nfer med ad. Los nive les de expresión
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110 M.Guardiolaetal.

Tabla4 MicroARNasociadosaobesidad,DMT2ehipertensión

Enfermedad MicroARN Fuente Referencias

Obesidad + miR-17-5p,miR-132 Sangretotal 168
− miR-21,miR -27b,m iR-103,miR-155 Sangre total 169

+ miR-15b Suero 170
− miR-138, miR-376a,miR-503

+ miR-130b Suero 171

Obesidadmórbida + miR-140-5p,miR-142-3p,miR-222 Plasma 172
− miR-15a,miR -125b,miR- 130b,

miR-221,miR-423-5p,miR-520c-3p,

miR-532-5p
Obesidadinfantil + miR-16-1,miR-122,miR-130b, Plasma 173

miR-140-5p,miR-142-3p,miR-222,

miR-363,miR-423-5p,miR-486-3p,

miR-486-5p,miR-532-5p
− miR-28-3p,m iR-125b,miR-221,

miR-328
DMT2 + miR-503 Plasma 174

+ miR-146a Plasma 175

+ miR-29a,miR-144,miR-150,miR-192, Sangretotal 176

miR-320a
− miR-30d,miR-146a,miR-182

+ miR-9,miR-29a,miR-30d,miR-34a, Suero 177

miR-124,miR-146,miR-375

+ miR-28-3p Plasma 178
− miR-15a,m iR-20b,miR-21,miR-24,

miR-29b,miR-126,miR-150,miR-191,

miR-197,miR-223,miR-320,miR-486

+ miR-146 Plasma 179
− miR-503 Suero 179

Hipertensión + Let-7e,hcmv-miR-UL112 Plasma 180
− miR-296 -5p

ensangreoenplasmademiRespecíficosestánalteradosde -195o-214)inducíahipertrofiacardíaca.Lasobreexpresión

manerasignificativaendiferentesenfermedadescardiovas- de miR-133 que se ha descrito reprimida en HF inhibía la

cularescomoelinfartoagudodemiocardioolainsuficiencia hipertrofiacardíaca,mientrasquesusupresiónlapromovía
cardíac a, así co mo en obesi dad , hiperten s ión y diabetes tantoinviv ocomoin vitro76,77 .

mellitustipo2(DMT2).Elretoenestetipodeestudiosestá Finalmente, está descrito que algunos miR (miR1, 133a

en identificar de forma precisa y reproducible miR espe- y499)puedenaumentarlaproliferaciónyladiferenciación

cíficos o un conjunto de ellos que puedan utilizarse como de cardiomiocitos humanos provenientes de células madre
biomar ca do res de rie sgo o de prog resión d e enferme dad y em brionarias o de células p rogenitoras h um anas78,79 . Ade-

que permitan identificar a aquellos pacientes susceptibles más, utilizando estos miR específicos se puede aumentar

dedesarrollarlaenfermedad.Existenmuchosestudiosque la reprogramación de fibroblastos adultos directamente en
han planteado e ste objetivo aunque en la a ctualidad los cé lulasconlinajec ard iomiocítico8 0.Tambi énsehadescr ito

resultados son poco consistentes entre ellos. En la tabla 4 que una sobreexpresión del clúster miR-17-92 en ratones
adaptadad ePr iceet al.17 seresu menlo smiR má ssi gnific a- aum enta laproliferación dec élulasp rogenitoras car díacasy

tivos asociados con obesidad, DMT2 e hipertensión y en la facilitalaregeneracióncardíacadespuésdeuninfartoagudo
tabla 5sedetal lana quellosim plicad os eninfartoag u do de demioc ar dio53.Así,es posiblep ensarqu ee sto smiRp uedan

miocardio,enenfermedadcoronariaarterialeinsuficiencia convertirse en dianas terapéuticas para la reparación del

cardíaca.ElpapeldelosmiRenestaúltimaenfermedadse dan˜o cardíaco y la regeneración del corazón aunque para

ha estudiado extensamente. Enlosúltimos an˜os diferentes ellotodavíaesnecesariomejorarlatecnologíadeentregade

estudioshandemostradounafunciónimportantedelosmiR estosmiRasuscélulasdianaparaevitarinhibicionesoacti-

en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo vacionesinespecíficasdeotrosmiRyhacerfrenteaposibles

se ha propuesto un patrón de expresión de miR específico problemasdeseguridad.

paradiferentesetiologíasdeinsuficienciacardíaca.Así,43
miRe stabandife rencialme nte expresadose nmiocard iopa tía Metilación del ARN
mien tras que 13 eran específi cos de este nos is aórtica75. La

sobreexpresión in vitro de diferentes miR individuales que Desde hace ya unos an˜os se están describiendo modifica-

sehandescritosobreexpresadosenHF(miR-23a,-23b,-24, ciones en el ARN que pueden funcionar como reguladoras
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Epigenéticaenlaarteriosclerosis 111

Tabla5 MicroARNasociadosainfartoagudodemiocardio,enfermedadcoronariaarterialeinsuficienciacardíaca

Enfermedad MicroARN Región Referencias

Infartoagudode + miR-1,miR-133a,miR-208b, Plasma 181

miocardio miR-499-5p
− miR-233,
− miR-122,miR-375 Plasma 182

+ miR-423-5p Plasma 183
− miR-663-b, miR-1291 PBMC 184

+ miR-30c,miR-145

+ miR-133,miR-328 Plasma 185
− miR-126 Plasma 186
− miR-150 Plasma 187

+ miR-155,miR-380 Suero 188
Enfermedadarterial − miR-17-92 clúster,miR-126, Plasma 189

coronaria miR-145,miR-155,

+ miR-133,miR-208a

+ miR-92a,miR-126,miR-133a, Plasma 190

miR-208a,miR-499,

+ miR-221,miR-222 PBMC 191

+ miR-146a/b PBMC 192

+ miR-134,miR-135a,miR-198, PBMC 193

miR-370
− miR-147

+ miR-1,miR-126,miR-485-3p, Plasma 194

miR-133a,miR-126,

miR-337-5p,miR-145

+ miR-340,miR-624 Plaquetas 195

Insuficiencia + miR-126 Plasma 196

cardíaca
+ miR-423-5p,miR-18, Plasma 197

miR-129-5p,miR-622,

miR-1254
+ miR-423-5p,miR-320a,miR-22, Suero 198

miR-92b
− miR-103,miR-142-3p,miR-30b, Plasma 199

miR-342-3p
+ miR-499,miR-210 Plasma 200,201
− miR-126 PBMC 202

+ miR-15a/b,miR-20a,miR-103, Plasma 201

miR-130a/b,miR-195,

miR-210,miR-301,miR-451,

miR-494
+ miR-210,miR-30a Suero 203

+ miR-133a,miR-21 Plasma 204,205

PBMC:célulasmononucleadasdesangreperiférica.

delaexpresióngénicaanivelpostraduccional,peroaúnse un papel importante en obesidad y DMT281 al igual que en

conocepoco. ciertostiposdecánceryenfermedadesmentales.

Unadelasmodificacionesmásestudiadaseslametilación

del ARN que puede tener lugar en diferentes posiciones en
eln ucle ótido detAR N,mA RNy rAR N. Impronta genética y «memoria celular» en

La metilación del ARN tiene diferentes consecuencias épocas tempranas de la vida

funcionales como estabilización, aumento en la función y

controldecalidad. La impronta es un mecanismo epigenético reversible espe-
Uno de losprincipalesresiduosmodificadosenelmARNes cia lmenteim po rta nteenmam íferos.Laim prontaafe ctala
lameti lac ión enposición 6dela adenosina(m 6A ), proce so expresión de algunos, no todos, los g ene s, y se ca racteri za
en elqueSAM ta mbiénes e ldo na dordelgru pomet ilo,yse porlaexp res ióndeso lou node losa lelos( el ale loquepro-
ha de mos trado queesu na m odificaci ónd inámic aqueju e ga vien e de la mad re o el que pr ovie ne de l pa dre). El a lelo