efficacy balance of S-ketamine and S-norketamine in acute and chronic pain

128 Pages·2011·9.79 MB·English

Safety ‐ efficacy balance of  
S‐ketamine and S‐norketamine  
in acute and chronic pain

Ingeborg M Noppers
The  studies  described  in  this  thesis  were  performed  at  the  Department  of 
Anesthesiology  of  the  Leiden  University  Medical  Center,  Leiden,  The 
Netherlands. 

This  PhD  project  was  performed  within  TREND  (Trauma  RElated  Neuronal 
Dysfunction),  a  Dutch  Consortium  that  integrates  research  on  epidemiology, 
assessment  technology,  pharmacotherapeutics,  biomarkers  and  genetics  on 
Complex  Regional  Pain  Syndrome  type  1.  The  consortium  aims  to  develop 
concepts  on  disease  mechanisms  that  occur  in  response  to  tissue  injury,  its 
assessment  and  treatment.  TREND  is  supported  by  a  government  grant 
(BSIK03016).

Copyright: © 2011, IM Noppers, Leiden, The Netherlands.  
All rights reserved. No part of this thesis may be reproduced or transmitted in 
any form or by any means, without prior written permission by the author. 

Photo cover by R ter Voort 
Layout by AA Vletter 
Printed by GVO drukkers & Vormgevers B.V. | Ponsen & Looijen, Ede 
ISBN: 978‐90‐817667‐0‐8 

The printing of this thesis was financially supported by the Department of 
Anesthesiology of the Leiden University Medical Center, Leiden, The 
Netherlands.
Safety ‐ efficacy balance of  
S‐ketamine and S‐norketamine  
in acute and chronic pain 

Proefschrift 

ter verkrijging van de graad van Doctor aan de Universiteit Leiden, 
op gezag van Rector Magnificus prof. mr. P.F. van der Heijden, 
volgens het besluit van het College van Promoties 
te verdedigen op woensdag 7 september 2011 
klokke 15:00 uur 

door 

Ingeborg Marieke Noppers 
geboren te Emmen 
in 1981
Promotiecommissie: 

Promotor:    Prof. dr. A Dahan 

Co‐promotor:   Dr. EY Sarton 

Overige leden:  Prof. dr. LPHJ Aarts 
Prof. dr. JG Bovill 
Prof. dr. M van Kleef (Universiteit Maastricht) 
Dr. J Marinus 
Dr. J Vuyk
So long as men can breathe or eyes can see,  
So long lives this and this gives life to thee.  

  William Shakespeare, from Sonnet 18, 1609 

Voor mijn ouders

Contents 

Chapter 1  Introduction  9

Chapter 2  Ketamine for the treatment of chronic non‐cancer pain  15

Chapter 3  Drug‐induced liver injury following a repeated course of  35
ketamine treatment for chronic pain in CRPS type 1 patients: 
A report of 3 cases         

Chapter 4  Absence  of  long‐term  analgesic  effect  from  a  short‐term   49
S‐ketamine infusion on fibromyalgia pain: A randomized, 
prospective, double blind, active placebo‐controlled trial 

Chapter 5  Effect of rifampicin on S‐ketamine and S‐norketamine plas‐ 67
ma concentrations in healthy volunteers after intravenous  
S‐ketamine administration           

Chapter 6  Negative contribution of norketamine to ketamine‐induced  87
acute  pain  relief  but  not  neurocognitive  impairment  in 
healthy volunteers 

Chapter 7  Summary, conclusions and future perspectives  109

Chapter 8  Samenvatting, conclusies en toekomstperspectieven  117

  Curriculum Vitae   125
  List of publications  127

Chapter 1 

Introduction
Introduction 

Ketamine ‐ the tiger still roars1 

Ketamine,  2‐(2‐chlorophenyl)‐2‐(methylamino)‐cyclohexanone,  was  first  de‐
veloped in 1962 as an alternative to phencyclidine, and first used as an anesthetic 
in  humans  in  1964.  Phencyclidine  produced  an  anesthetic  state  coupled  to  a 
prolonged  emergence  delirium  (a  “centrally‐mediated  sensory  deprivation 
syndrome” which resembles some of the symptoms of schizophrenia).1 Ketamine 
produces  a  so‐called  dissociative  anesthetic  state  in  which  the  patient  is 
dissociated from their surroundings, and although it also causes an emergence 
reaction, the symptoms are less severe than those produced by phencyclidine. 
Both drugs have effects at multiple receptor systems, but their main effect is 
blockade  of  the  N‐methyl‐D‐aspartate  receptor  (NMDAR),  an  excitatory 
ionotropic glutamate receptor present in the spinal cord and brain. Ketamine is 
considered a ‘safe’ anesthetic, as it is not associated with profound respiratory 
depression or hypotension; however, when anesthetics that caused fewer or no 
emergence  reactions  became  available,  the  use  of  ketamine  as  an  anesthetic 
declined and became restricted to specific indications, e.g. patients with severe 
hypotension or trauma. 

Numerous studies in volunteers and patients have shown that apart from its 
anesthetic action, ketamine produces potent analgesia at subanesthetic plasma 
concentrations (Chapter 2 of this thesis). Anesthesiologists and pain physicians 
make  use  of  this  by  combining  opioids  and  ketamine  to  reduce  opioid 
consumption and improve the quality of pain relief in patients after surgery. 
These observations led to a significant expansion of ketamine’s use as an analgesic 
in chronic (neuropathic) pain patients and ketamine began a second life as an 
analgesic. Because the evidence that ketamine is efficacious in these patients is 
limited (Chapter 2 of this thesis), studies are still conducted to establish efficacy 
and improve administration strategies in a variety of chronic pain conditions 
(Chapters 3 and 4 of this thesis). For ketamine it is obvious that it produces pain 
relief during intravenous infusion, but its effect following infusion is dependent 
on the duration of infusion and long‐term infusions are probably required to 
cause long‐term analgesic effects (Chapter 2 of this thesis). The use of drugs 
outside of their initial indication (so‐called off‐label use), in this case the use of 
ketamine for analgesia, raises important questions, not only regarding efficacy, 
but also regarding short‐term and long‐term safety. This is especially relevant 
when the mode of administration changes from single or short‐term infusions for 
induction of anesthesia to long‐term and/or repeated administration for treatment 
of chronic pain.  

10