efectos de la administración crónica de risperidona en un modelo de esquizofrenia en rata

262 Pages·2009·9.67 MB·Spanish

by  Mohamed Arji

Departamento de Biología Laboratorio de
Celular y Patología Neurobiología de la
Audición: Trastornos
audiomotores

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN
CRÓNICA DE RISPERIDONA EN UN

MODELO DE ESQUIZOFRENIA EN RATA

MOHAMED ARJI

Salamanca, Enero 2010
FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE
CASTILLA Y LEÓN

EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN
CRÓNICA DE RISPERIDONA EN UN
MODELO DE ESQUIZOFRENIA EN RATA

Memoria presentada por Mohamed Arji
para optar al grado de Doctor por la
Universidad de Salamanca

Directores:
Dr. Orlando Castellano Benítez
Dra. Mª Dolores E. López García
Dra. Consuelo Sancho Sánchez
Los abajo firmantes, Drs. D. Orlando Castellano Benítez, Dña Mª Dolores E.
López García y Dña Consuelo Sancho Sánchez, miembros del Instituto de
Neurociencias de Castilla y León
CERTIFICAN:
Que el presente trabajo titulado “Efectos de la administración crónica de
risperidona en un modelo de esquizofrenia en rata” ha sido realizado bajo su
dirección por el Licenciado Mohamed Arji, y consideran que reúne las
condiciones necesarias de calidad y rigor científico para su exposición pública y
defensa con el fin de optar al título de Doctor por la Universidad de Salamanca.

En Salamanca, 4 de Enero de 2010.

Fdo: Fdo: Fdo:
Dr. Orlando Castellano Dra. Mª Dolores E. López Dra. Consuelo Sancho
Benítez García Sánchez
Este trabajo ha sido subvencionado por los proyectos
MEC #BFU2007-65210; JCyL #GR221 y GRS 249/A/08; FIS PI08-
0017 y EC08-00165
Al Océano, al Viento, al Barco y a los Compañeros de Viaje
Al Sabio Científico Universal, al Universo la única Universidad
A los Padres de la Verdadera Ciencia, a las huellas del Camino
Agradecimientos
Este trabajo no habría sido posible sin la ayuda de muchas personas, a las cuales
quisiera expresar mi más profundo agradecimiento:
A los Drs. Mª Dolores E. López García, Consuelo Sancho Sánchez y Orlando Castellano
Benítez, mis Directores de tesis, por su excelente dirección, por todas las enseñanzas
recibidas, por haberme ayudado para realizar mi Tesis Doctoral, por haberme apoyado
en los momentos difíciles, y por su amistad y su disposición a ayudarme siempre.
Al Dr. Miguel Merchán, Director del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, y
también Director del Grupo de Neurobiología de la Audición. Asimismo a todos los
miembros de su Grupo: Manuel Malmierca, Enrique Saldaña, Enrique López Poveda,
Juan Carlos Arévalo, sin olvidar Ignacio Plaza (Nacho), por su disponibilidad sin limite
y de haber estado siempre a nuestro lado por lo que haga falta. Mi reverencia ante Al
gran Torero y el gran fan de Ferrari.
A los miembros del laboratorio de Neurofisiología, espacialmente a la Dra. Adela
Riolobos, por permitirme el uso de sus instalaciones y sus aparatos, y de haber
compartido con nosotros sus conocimientos y su experiencia en la conducta animal.
Quiero dedicar un agradecimiento especial al Prof. José María Criado, también
miembro del laboratorio de Neurofisiología, de haberme presentado à la Dra. López, y
que me ha prestado todo el apoyo necesario para empezar mi tesis en las condiciones
adecuadas.
Al Dr. Vicente Molina, por haber creído en mi y haberme ofrecido la oportunidad de
participar en su proyecto; y a través de el, a todos los miembros de su equipo del
Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario de Salamanca, por las reuniones y los
congresos a los que hemos asistido juntos.
También, al Dr. Luis Muñoz de la Pascua, y todos los miembros del Servicio de
Experimentación animal, especialmente José y Carmen, por habernos proporcionado
siempre las hembras gestantes en condiciones, y haber ajustado muchas veces sus
previsiones a nuestro plan de trabajo.
Al Dr. Javier Herrero, del INCyL, por habernos ayudado en la parte Biología
Molecular de este proyecto, por sus explicaciones pertinentes y por su disponibilidad en
todo momento.
A los Drs. Ana I. Galán, María E. y Rafael Jiménez, del Departamento de Fisiología y
Farmacología, de haberme abierto la puerta de su laboratorio desde que llegué a
Salamanca, y haberme ayudado siempre a mantener la ilusión para seguir adelante en
los momentos difíciles. También a las Dras. Gloria Rodríguez-Villanueva y Mª Ángeles
Serrano García, del mismo Departamento, por haberme apoyado siempre. Sin olvidar
mis primeros compañeros de trabajo, Arrancha, Encarna y Paco, por su amistad y su
ayuda en todo momento.
Al Dr. Isidro García, y todo su equipo del Laboratorio 12 del Centro de investigación
del Cáncer, por haberme abierto las puertas de su laboratorio, y haberme ofrecido la
oportunidad de iniciarme a las técnicas de biología molecular y de trabajar en un
entorno profesional, con la alegría de Michel, la firmeza de María, el buen corazón de
Inés y la amistad de Isabel.
A mis compañeros de trabajo del Grupo de Neurobiología de la Audición, Anchieta,
Melisa, Ana, Sebastian, Flora, Olga, Salvatore, Marco, Biviana, Cheryl, Auxi, Marcelo,
Luis, Arturo, Soraya, Compañeros de Armas, como les llama Anchieta, trabajando codo
a codo antes en el laboratorio común de la Facultad de Medicina y ahora en el edificio
nuevo del INCyL.
A mis padres, por haber estado siempre a mi lado con amor incondicional. Sin vuestra
ayuda no hubiera podido viajar ni empezar la Tesis. A ellos les debo todo.
A mis hermanas y hermanos, Houria, Hafida, Aicha, Naima, Sabah, mi prima y
hermana Fatima, Kamal, Mustapha y Lahcen, los mejores hermanos y amigos.
A mi querida Sanae, desde que te conocí, tu presencia está cargada de sentido en cada
momento. Gracias por compartir conmigo esta historia y haber formado parte de tantas
aventuras de mi vida. Te quiero mucho.
A toda mi familia y a la familia de mi novia en Marruecos, por haber estado rodeada de
tan buena gente.
A mis mejores amigas y amigos en España, Ouidad, Hanan, Roula, Wisal, Souhaila,
Jamalat, Amor, Modar, Mohamed, Reda, Younes, Prudencio, Antonio, Roberto, Wasim,
Abdul. A mis amigos de Marruecos, Hicham, Toufik, Younes, Mohammed-Hicham,
Abdelaziz, Zouhair, Said, Oumama, Jihane, Najat, Zahra, etc… A todas mis amigas y
amigos.
A todos los españoles con quienes me he cruzado, por hacerme sentir en mi segundo
país. Gracias por ser tan amables.
A todo Marruecos, que le quiero tanto y le hecho de menos.
ÍNDICE
Índice

ÍNDICE
………………………………………………...………………………8
ABREVIATURAS
..……….………………...……………………..……15
I – INTRODUCCIÓN
…………………………………………………..17
1. Esquizofrenia……………………...…………………………………….19
1.1. Definición…………………..………….………..……………….………19
1.2. Etiología de la esquizofrenia……………………..………….………21
1.3. La hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia……….…..22
1.4. Tratamiento de la esquizofrenia…….…………….…..……………….27
1.4.1. Los neurolépticos típicos……….....................................................27
1.4.2. Los neurolépticos atípicos…….......................................................29
1.4.2.1. Nedurolépticos atípicos y alteraciones metabólicas...................33
1.4.2.2. La risperidona.............................................................................35
2. Modelos animales de esquizofrenia..........................................40
2.1. Modelos animales basados en la hipótesis del
neurodesarrollo...............................................................................42
2.1.1. Modelo de la lesión neonatal del hipocampo ventral....................44
2.1.1.1. Bases del modelo.......................................................................45
2.1.1.2. Factores de modulación de las alteraciones del modelo............46
2.1.1.3. Alteraciones comportamentales análogas a la sintomatología
dela esquizofrenia......................................................................48
2.1.1.4. Caracterización funcional, celular y molecular...........................51
2.1.1.5. Interés y limitaciones del modelo………………………………....56
3. Evaluación comportamental de los efectos de la
administración de los neurolépticos atípicos...........................55
Índice

3.1. Reflejo auditivo de sobresalto e inhibición por
estimulo previo………………………………………….…………….55
3.1.1. Reflejo Auditivo de Sobresalto…………………………………...…..55
3.1.1.1. Circuito neuronal……………………………………………...…….56
3.1.1.2. Modulaciones…………………………………………………..……57
3.1.2. Inhibición por estímulo previo…………….……………………….….59
3.1.3. Bases neuronales de la inhibición del reflejo auditivo
de sobresalto……………………………………………………………61
3.1.4. La inhibición por estímulo previo como
herramienta experimental…………………………………………......62
3.1.5. Inhibición por estimulo previo y Esquizofrenia……………………...64
3.2. Prueba del Campo Abierto…………………………………..….65
3.3. Prueba de Evitación Activa…………………………………………67
3.3.1. Paradigmas básicos de condicionamiento…………………….....…69
3.3.2. Factores del condicionamiento de evitación…………………….….70
3.3.2. Significado de la Prueba……………………..………………………..71
II –HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
…………………………….…..72
1. Hipótesis de trabajo………………………….……...…………………74
2. Objetivo general……………………………...…………………..…..…75
2.1. Objetivos específicos………………………………………………..75
2.2. Descripción pormenorizada de los objetivos con
la metodología a seguir………………………………………….….76