Discipline : Mathématiques Appliquées Multi-scale modeling and asymptotic analysis for neuronal ...

220 Pages·2015·16.89 MB·French

École Doctorale de Sciences Mathématiques de
Paris Centre
These de doctorat
pour obtenir le grade de docteur de l’Université Pierre et Marie Curie (PARIS VI)
Discipline : Mathématiques Appliquées
présentée par
Claire
Guerrier
Multi-scale modeling and asymptotic
analysis for neuronal synapses and
networks
Holcman
dirigée par David
après avis des rapporteurs
M. Gilles Lebeau Université Nice Sophia-Antipolis
M. Michael J. Ward The University of British Columbia
soutenue le 17 décembre 2015 devant le jury composé de
M. Vincent Calvez Ecole Normale Supérieure de Lyon examinateur
M. Vincent Hakim Ecole Normale Supérieure examinateur
M. David Holcman Ecole Normale Supérieure directeur de thèse
M. Ivan Kupka Ecole Normale Supérieure examinateur
M. Gilles Lebeau Université Nice Sophia-Antipolis rapporteur
M. Lorenzo Zambotti Université Paris VI examinateur
2
Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier David Holcman pour son accueil au laboratoire
Applied Mathematics and Computational Biology au département de biologie de
l’Ecole Normale Supérieure.
J’ai pu, à son contact, avoir une approche concrète de nombreux domaines de
mathématiques appliquées tels que les équations aux dérivées partielles, l’analyse
asymptotique ou encore les processus stochastiques. Il m’a également initié à la
modélisation mathématique en biologie, et m’a fait découvrir de nouvelles perspec-
tives dans le monde de la recherche. Enfin, il m’a accordé une grande liberté dans
les choix de mes différents projets, et dans la gestion de mon travail au quotidien.
Je remercie également les membres de l’équipe que j’ai côtoyés tous les jours
au laboratoire, pour leurs discussions ainsi que la bonne entente qui y règne. Je
remercie Jüergen Reingruber pour ses nombreux conseils et remarques, notamment
en lab meeting, ainsi que Nathanaël Hozé, Assaf Amitai, Khanh Dao Duc et Jing
Yang pour toute l’aide qu’ils m’ont apportée pendant ma thèse. Je remercie tout
particulièrement Jérôme Cartailler pour nos nombreuses discussions enrichissantes
et passionnées, qui m’ont permis de surmonter les quelques périodes de doute et de
découragement qu’un thésard peut rencontrer. Je remercie enfin Ofir Shukron et
Pierre Parutto, et leur souhaite une grande réussite pour leur futur doctorat.
J’ai également eu la chance de rencontrer des chercheurs de spécialités que je
connaissais mal, qui m’ont fait découvrir une manière différente d’aborder les prob-
lèmes de recherche, ce qui m’a permis de mettre en perspective la modélisation
mathématique. Je remercie particulièrement Gilles Fortin et John Hayes pour leur
collaboration très enrichissante, ainsi que Jérémie Sibille pour m’avoir fait découvrir
le quotidien de la recherche en électrophysiologie.
Je tiens également à remercier les professeurs Gilles Lebeau et Michael J. Ward
pour avoir accepté de relire ma thèse. Leurs remarques ont grandement amélioré
le manuscrit. Je remercie Vincent Calvez, Vincent Hakim, Ivan Kupka et Lorenzo
Zambotti pour m’avoir fait l’honneur de faire partie de mon jury.
Enfin, je remercie toute ma famille pour leur présence et leur soutien. Merci à
mes parents pour leur écoute et leur patience pendant mes longues années d’études,
pour leur soutien sans failles et leurs encouragements. Merci également à ma belle-
famille pour leur gentillesse et leur patience ces dernières années, ainsi que pour le
soutien logistique apporté pendant la dernière phase de rédaction de ce manuscrit.
Et enfin, merci à Nicolas, sans qui la vie serait moins belle !

Publications
Published
- Guerrier C and Holcman D “Search time for a small ribbon and application
to vesicular release at neuronal synapses” SIAM MMS 13(4), pp 1173-1193
(2015)
- Guerrier C, Hayes JA, Fortin G and Holcman D “Robust network oscillations
during mammalian respiratory rhythm generation driven by synaptic dynam-
ics. ” Proc. Natl. Acad. Sci. 112(31), pp 9728-9733 (2015)
- Guerrier C and Holcman D “Brownian search for targets hidden in cusp-like
pockets: Progress and Applications” European Physical Journal ST 223, pp
3273-3285 (2014)
- Guerrier C, Korkotian E and Holcman D “Calcium Dynamics in Neuronal Mi-
crodomains: Modeling, Stochastic Simulations and Data Analysis” In Jaeger
D. jung R (eds.) Encyclopedia of Computational Neuroscience, pp 1-37 (2014)
Springer New York Heidelberg Dordrecht London
Submitted
- Guerrier C and Holcman D “Multi-scale methods and simulations of Brownian
particles reaching small targets to compute the time distribution of vesicular
release at neuronal synapses”
Résumé
Dans cette thèse, nous étudions plusieurs structures neuronales à différentes échelles
allant des synapses aux réseaux neuronaux. Notre objectif est de développer et
analyser des modèles mathématiques, afin de déterminer comment les propriétés des
synapses au niveau moléculaire façonnent leur activité, et se propagent au niveau du
réseau. Ce changement d’échelle peut être formulé et analysé à l’aide de plusieurs
outils tels que les équations aux dérivées partielles, les processus stochastiques ou
les simulations numériques.
Dans la première partie, nous calculons le temps moyen pour qu’une particule
browniennearriveàunepetiteouverturedéfiniecommelecylindrefaisantlajonction
entre deux sphères tangentes. La méthode repose sur une transformation conforme
de Möbius appliquée à l’équation de Laplace. Nous estimons également, lorsque
la particule se trouve dans un voisinage de l’ouverture, la probabilité d’atteindre
l’ouverture avant de quitter le voisinage. De nouveau, cette probabilité est exprimée
à l’aide d’une équation de Laplace, avec des conditions aux limites mixtes. En util-
isant ces résultats, nous développons un modèle et des simulations stochastiques
pour étudier la libération vésiculaire au niveau des synapses, en tenant compte de
leur géométrie particulière. Nous étudions ensuite le rôle de plusieurs paramètres
tels que le positionnement des canaux calciques, le nombre d’ions entrant après un
potentiel d’action, ou encore l’organisation de la zone active.
Dans la deuxième partie, nous développons un modèle pour le terminal pré-
synaptique, formulédansunpremiertempscommeunproblèmederéaction-diffusion
dans un microdomaine confiné, où des particules browniennes doivent se lier à de
petits sites cibles. Nous développons ensuite deux modèle simplifiés. Le premier
modèle couple un système d’équations d’action de masse à un ensemble d’équations
de Markov, et permet d’obtenir des résultats analytiques. Dans un deuxième temps,
nous developpons un modèle stochastique basé sur des équations de taux poisson-
niens,quidérivedelathéoriedupremiertempsdepassageetdel’analyseprécédente.
Ce modèle permet de réaliser des simulations stochastiques rapides, qui donnent les
mêmes résultats que les simulations browniennes naïves et interminables.
Dans la dernière partie, nous présentons un modèle d’oscillations dans un réseau
de neurones, dans le contexte du rythme respiratoire. Nous developpons un mod-
èle basé sur les lois d’action de masse représentant la dynamique synaptique d’un
neurone, et montrons comment l’activité synaptique au niveau des neurones conduit
à l’émergence d’oscillations au niveau du réseau. Nous comparons notre modèle à
plusieurs études expérimentales, et confirmons que le rythme respiratoire chez la
souris au repos est contrôlé par l’excitation récurrente des neurones découlant de
leur activité spontanée au sein du réseau.
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Abstract
In the present PhD thesis, we study neuronal structures at different scales, from
synapses to neural networks. Our goal is to develop mathematical models and their
analysis, in order to determine how the properties of synapses at the molecular level
shape their activity and propagate to the network level. This change of scale can be
formulated and analyzed using several tools such as partial differential equations,
stochastic processes and numerical simulations.
In the first part, we compute the mean time for a Brownian particle to arrive
at a narrow opening defined as the small cylinder joining two tangent spheres. The
method relies on Möbius conformal transformation applied to the Laplace equation.
We also estimate, when the particle starts inside a boundary layer near the hole, the
splitting probability to reach the hole before leaving the boundary layer, which is
also expressed using a mixed boundary-value Laplace equation. Using these results,
we develop model equations and their corresponding stochastic simulations to study
vesicular release at neuronal synapses, taking into account their specific geometry.
We then investigate the role of several parameters such as channel positioning, the
number of entering ions, or the organization of the active zone.
In the second part, we build a model for the pre-synaptic terminal, formulated
in an initial stage as a reaction-diffusion problem in a confined microdomain, where
Brownian particles have to bind to small target sites. We coarse-grain this model
into two reduced ones. The first model couples a system of mass action equations to
a set of Markov equations, which allows to obtain analytical results. We develop in a
secondphaseastochasticmodelbasedonPoissonianrateequations, whichisderived
fromthemeanfirstpassagetimetheoryandthepreviousanalysis. Thismodelallows
fast stochastic simulations, that give the same results than the corresponding naive
and endless Brownian simulations.
Inthefinalpart, wepresent aneuralnetwork modelofbursting oscillationsinthe
context of the respiratory rhythm. We build a mass action model for the synaptic
dynamic of a single neuron and show how the synaptic activity between individual
neurons leads to the emergence of oscillations at the network level. We benchmark
themodel against several experimental studies, andconfirm that respiratory rhythm
in resting mice is controlled by recurrent excitation arising from the spontaneous
activity of the neurons within the network.
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Contents
Introduction 13
Abbreviations and notations 39
I Mathematical modeling of synapses at the molecular
level 41
1 Brownian search for targets hidden in cusp-like pockets: Progress
and Applications 43
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
1.2 Examples for the search of a hidden target in cellular and molecular
biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
1.2.1 Mother-daughter cell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
1.2.2 Finding a binding site in a protein: The example of hemoglobin 47
1.2.3 Rotation of a needle in a confined band . . . . . . . . . . . . . 47
1.2.4 Cusp activation between a vesicle and the pre-synaptic mem-
brane of a neuron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
1.3 Classification of the NET and DST in dimension two and three . . . 48
1.3.1 Stochastic equation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.3.2 Dire strait formula in dimension 2 . . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.3.3 Dire strait formula in dimension 3 . . . . . . . . . . . . . . . . 52
1.3.4 Derivation of the DST for a three-dimensional cusp located at
the end of a funnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
1.3.5 Dire strait to a ribbon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
1.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
2 Search time for a small ribbon and application to vesicular release
at neuronal synapses 57
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.2 Search for a small two-dimensional cusp located between two tangent
spheres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2.2.1 Asymptotic computation of the mean time in two dimensions . 60
2.2.2 A three-dimensional escape to a narrow ribbon . . . . . . . . . 63
2.3 Diffusion to proteins located underneath a pre-synaptic vesicle . . . . 67
2.3.1 Splitting probability of a Brownian ion to hit a vesicular rib-
bon versus entering the pre-synaptic bulk . . . . . . . . . . . . 67
Contents
2.4 Discussion: estimation of the vesicular release probability . . . . . . . 72
2.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
2.6 Appendix A: Revisiting the Dire Strait Search in a three-dimensional
cusp located at the end of a funnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
2.6.1 Mapping the cusp domain with a Möbius transformation into
a narrow Banana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
2.7 Appendix B: Simulating the NET in two and three dimension. . . . . 79
2.7.1 Simulating Brownian trajectory using Euler scheme in con-
fined domains. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
2.7.2 Choosing the optimal time step ∆t . . . . . . . . . . . . . . . 80
II Coarse-grained multiscale simulations of molecular dy-
namics 83
3 Multi-scale methods and simulations of Brownian particles reach-
ing small targets to compute the time distribution of vesicular re-
lease at neuronal synapses 85
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
3.2 Multi-scale model of diffusing ions in pre-synaptic terminal . . . . . . 87
3.2.1 Modeling calcium dynamic in the pre-synaptic terminal . . . . 87
3.2.2 Reaction-diffusionequationsforcalciuminpre-synapticterminal 89
3.3 Markov-Mass action model for bridging the discrete-continuum levels 91
3.3.1 Model of target site organization at the AZ . . . . . . . . . . . 91
3.3.2 A Markov chain to describe target activation . . . . . . . . . . 93
3.3.3 The Mass action equations for the ion in the bulk . . . . . . . 95
3.3.4 Solving the coupled Markov equations . . . . . . . . . . . . . 96
3.4 Exhaustive Brownian simulations of ions . . . . . . . . . . . . . . . . 97
3.4.1 Stochastic simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
3.4.2 Coarse-grained stochastic dynamics with Poissonian rates . . . 100
3.4.3 StochasticsimulationswiththePoissonianrateandtheMarkov-
Mass action law models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
3.4.4 Computing the distribution of release times for a uniform
channel distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
3.4.5 Computing the distribution of release times for a uniform
channel distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
3.5 Discussion and Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
3.6 Tables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.7 Appendix A: A refined model of diffusing ions in the pre-synaptic
terminal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
3.7.1 PDEs description . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
3.7.2 Markov-Mass action model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
3.8 Appendix B: Detailed computation of the mean fraction of particles
reaching any target, F presented in section 3.4.4 . . . . . . . . . . 115
ions
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