Diplomarbeit Aktuelle Therapieoptionen des refraktären Status epilepticus

84 Pages·2012·1.48 MB·German

by  Josef Haas

Diplomarbeit

Aktuelle Therapieoptionen des refraktären Status
epilepticus

eingereicht von
Matthias Krottmayer
Geb.Dat.:19.02.1982

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)

an der
Medizinischen Universität Graz

ausgeführt an der
Universitätsklinik für Neurologie

unter der Anleitung von
Erstbetreuer
Doz. Dr. Michael Feichtinger
Zweitbetreuer
Assoz. Prof. Dr. Christian Enzinger

Graz, am 10.10.2012 Matthias Krottmayer
Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am 10.10.2012 Matthias Krottmayer

i
Danksagungen

Ich möchte Herrn Doz. Dr. Michael Feichtinger für die Betreuung der Diplomarbeit sehr
herzlich danken. Weiters möchte ich Herrn Prof. Dr. Christian Enzinger für die
Zweitbetreuung der Diplomarbeit ebenfalls sehr herzlich danken.
ii
Zusammenfassung

Fragestellung: Der Status epilepticus ist einer der häufigsten neurologischen Notfälle und
erfordert eine rasche Diagnose und Therapie, um der mit Fortdauer des Anfalls steigenden
Morbidität und Mortalität entgegenzuwirken. Zur therapeutischen Vorgangsweise am
Beginn dieses neurologischen Notfalls gibt es Leitlinien mit guter Evidenz. Bei jeder/m 4.
Patientin/Patient erweist sich der Status jedoch als refraktär gegenüber der initialen
Behandlung mit einem Benzodiazepin, gefolgt von einem anderen Antikonvulsium, und
wird folglich als refraktärer Status epilepticus bezeichnet. In dieser Situation ist das
therapeutische Management mit wesentlich weniger Evidenz belegt. Diese Arbeit soll
einen Einblick in die pathogenetischen Hintergründe des Status epilepticus, vor allem aber
einen Überblick über die etablierteren und weniger anerkannten Therapieoptionen des
refraktären Status epilepticus geben. Die in der Literatur recherchierten
Therapiemöglichkeiten sollen nach klinischer Relevanz, in Bezug auf die Datenlage, deren

Wirksamkeit und ihr Risikoprofil gewichtet und gereiht werden.
Methode: Literatursuche in Pubmed.
Ergebnisse: A: Therapieoptionen der ersten Wahl: Folgende Therapien sind charakterisiert
durch gute Wirksamkeit und akzeptable Evidenz laut Literatur: 1. Neuere Antiepileptika:
Valproat, Levetiracetam und Lacosamid. Bleibt der Status epilepticus refraktär, so ist die
Allgemeinanästhesie und intensivmedizinische Betreuung die Basis des weiteren
Vorgehens. 2. Anästhetika: Midazolam, Propofol, Barbiturate. B: Therapieoptionen der
zweiten Wahl: Diese Gruppe beinhaltet Therapieoptionen, die zwar durch weniger Daten
belegt sind, aber gute bis mäßige Erfolge erzielten. Topiramat, ketogene Diät und invasive
Maßnahmen wie Hypothermie und Neurochirurgie. C: Therapieoptionen der dritten Wahl:
Diese Gruppe beinhaltet Therapieoptionen mit schlechter Datenlage und/oder schlechtem
Risikoprofil. 1. Anästhetika: Ketamin, Isofluran und Desfluran. 2. Andere Medikamente:
Lidocain, Verapamil, Magnesium und Immuntherapie. 3. Invasive Maßnahmen:
Vagusnerv-Stimulation, Elektrokonvulsionstherapie, Transkranielle Magnetstimulation. D:
Therapieoptionen der vierten Wahl: Invasive Maßnahmen mit sehr schlechter Datenlage
wie Deep Brain Stimulation und Liquordrainage.
Additive Therapieoptionen: Musik und Akupunktur können aufgrund guter Verträglichkeit
in allen Therapiestufen in Erwägung gezogen werden, ihr Einsatz ist aber in der Literatur
weitgehend anekdotisch belegt.
iii
Konklusion: Die Wahl der Therapie erfolgt nach verschiedenen Gesichtspunkten, wobei
die Ursachen und Formen des Status epilepticus, der Faktor Zeit, vorangegangene
Therapiemaßnahmen, die Invasivität und auch ethische Fragestellungen bedeutende
Kriterien darstellen.
iv
Abstract

Objective: Status epilepticus is one of the most frequent neurological emergencies and
requires a fast diagnosis and treatment to antagonize the continuation of the seizure and the
increasing morbidity and mortality which goes along with it. At the beginning of this
neurological emergency guidelines for the initial therapeutical approach are established
with good evidence. But in every fourth patient status epilepticus turns out to be refractory
to the standard treatment with benzodiazepines followed by an anticonvulsive drug and has
to be therefore called refractory status epilepticus. In this situation the therapeutical
management is documented with much less evidence. The purpose of this thesis is to
present an overview of the well established treatment options as well as case reports about
the therapy of refractory status epilepticus and to shortly discuss the background of this
neurological entity. The treatment options will be ranked due to clinical relevance, the
existence and availability of data, the effectiveness and the risk profile.
Methods: Search of literature in Pubmed
Results: A: Treatment options of the first choice: the following treatments are
characterized with good effectiveness and acceptable evidence according to the literature:
1. New antiepileptic drugs: valproate, levetiracetam and lacosamide. When the seizure
continues general anesthesia and intensive care are the basis of the further procedure 2.
Anesthetics are midazolam, propofol and barbiturates.
B: Treatment options of the second choice: this group contains treatment options which
have shown good or reasonable success but evidence level is low. These options are
topiramat, ketogenic diet and invasive interventions like hypothermia and neurosurgery.
C: Treatment options of the third choice: these are treatment options with little data in the
literature and/or a relatively high risk profile. 1. Anesthetics ketamin, isofluran and
desfluran 2. Other drugs like lidocain, verapamil, magnesium and immunotherapy.
3. Invasive therapies in this group are vagal nerve stimulation, electroconvulsive therapy
and transcranial magnetic stimulation.
D: Treatment options of the fourth choice: invasive options with very poor data are deep
brain stimulation and drainage of liquor.
Additional therapy: in all therapeutical levels music and acupuncture can be considered as
additional therapy due to their very little adverse effects, even if evidence is anecdotal.
v
Conclusion: the choice of the treatment is carried out after consideration of various factors
in which the cause and the subtype of the status epilepticus, the duration of the seizures,
previous treatment, the invasivity and ethical aspects represent important criteria.
vi
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen ....................................................................................................................... ii
Zusammenfassung ................................................................................................................ iii
Abstract .................................................................................................................................. v
Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................ vii
Abbildungsverzeichnis .......................................................................................................... x
1 Einleitung ...................................................................................................................... 1
2 Hintergrund .................................................................................................................... 2
2.1 Definition ............................................................................................................... 2
2.1.1 Status epilepticus ........................................................................................... 2
2.1.2 Refraktärer Status epilepticus ........................................................................ 2
2.1.3 Super-refraktärer Status epilepticus ............................................................... 2
2.2 Epidemiologie ........................................................................................................ 3
2.2.1 Inzidenz .......................................................................................................... 3
2.2.2 Mortalität und Letalität .................................................................................. 5
2.2.3 Morbidität ...................................................................................................... 7
2.3 Ätiologie ................................................................................................................ 9
2.4 Pathophysiologie ................................................................................................. 11
2.4.1 Mechanismen der neuronalen Schädigung .................................................. 13
2.5 Diagnose und Klinik des Status epilepticus ........................................................ 14
2.5.1 Formen des Status epilepticus ...................................................................... 15
2.5.1.1 Generalisierter konvulsiver Status .......................................................... 16
2.5.1.1.1 Generalisierter tonisch-klonischer Status ...................................... 16
2.5.1.1.2 Generalisierter klonischer Status epilepticus ................................. 20
2.5.1.1.3 Generalisierter tonischer Status epilepticus ................................... 20
2.5.1.1.4 Generalisierter atonischer Status epilepticus ................................. 21
2.5.1.1.5 Generalisierter myoklonischer Status epilepticus .......................... 21
2.5.1.2 Fokaler Konvulsiver Status epilepticus ................................................... 23
2.5.1.2.1 Einfach fokaler Status epilepticus .................................................. 23
2.5.1.2.2 Komplex fokaler Status epilepticus mit konvulsiver Komponente 24
2.5.1.2.3 Sekundär generalisierter tonisch-klonischer Status epilepticus ..... 26
2.5.1.3 Generalisierter nichtkonvulsiver Status epilepticus ................................ 27
2.5.1.3.1 Absencen Status ............................................................................. 27
2.5.1.4 Fokaler nichtkonvulsiver Status epilepticus ............................................ 29
2.5.1.4.1 Komplex fokaler Status epilepticus ohne konv. Komponente ....... 29
2.5.2 Nichtkonvulsiver Status epilepticus und EEG bei Patienten mit
beeinträchtigtem Bewusstseinszustand........................................................................ 29
2.5.2.1 Periodische und rhythmische EEG-Auffälligkeiten bei Patienten mit
beeinträchtigtem Bewusstseinszustand (PLEDs, BiPLEDs, GPEDs) ..................... 30
2.5.2.1.1 Die Bedeutung epileptiformer Entladungsmuster .......................... 30
2.5.2.1.2 Nichtkonvulsiver Status und EEG ................................................. 31
2.5.2.1.3 Nichtkonulsiver Status bei Komapatienten .................................... 32
2.6 Aktuelle Therapie des Status epilepticus ............................................................. 34
2.6.1 Sicherung der Vitalfunktionen und Ursachenscreening .............................. 34
2.6.2 Präklinische Behandlung ............................................................................. 34
2.6.3 Initialtherapie ............................................................................................... 34
2.6.4 Zweittherapie bei Versagen der Initialtherapie ........................................... 35
3 Methoden ..................................................................................................................... 37
4 Ergebnisse .................................................................................................................... 38
4.1 Der refraktäre Status epilepticus.......................................................................... 38
vii
4.2 Therapieoptionen des refraktären und super-refraktären Status epilepticus ....... 39
4.2.1 Neuere Antikonvulsiva ................................................................................ 39
4.2.1.1 Valproat ................................................................................................... 39
4.2.1.2 Levetiracetam .......................................................................................... 41
4.2.1.3 Lacosamid ............................................................................................... 42
4.2.1.4 Topiramat ................................................................................................ 44
4.2.2 Anästhetika .................................................................................................. 45
4.2.2.1 Midazolam ............................................................................................... 45
4.2.2.2 Propofol ................................................................................................... 46
4.2.2.3 Barbiturate ............................................................................................... 47
4.2.2.4 Ketamin ................................................................................................... 48
4.2.2.5 Isofluran, Desfluran ................................................................................. 48
4.2.3 Andere Substanzen und nichtinvasive Methoden ........................................ 50
4.2.3.1 Lidocain ................................................................................................... 50
4.2.3.2 Verapamil ................................................................................................ 50
4.2.3.3 Magnesium .............................................................................................. 50
4.2.3.4 Ketogene Diät .......................................................................................... 51
4.2.3.5 Immuntherapie ........................................................................................ 52
4.2.4 Invasive Therapieoptionen ........................................................................... 53
4.2.4.1 Chirurgische Therapie ............................................................................. 53
4.2.4.2 Hypothermie ............................................................................................ 54
4.2.4.3 Vagusnerv-Stimulation ............................................................................ 55
4.2.4.4 Elektrokonvulsionstherapie (EKT) ......................................................... 55
4.2.4.5 Repetitive transkranielle Magnetstimulation .......................................... 56
4.2.4.6 Deep Brain Stimulation ........................................................................... 56
4.2.4.7 Liquor drainage (CSF cerebrospinal fluid drainage.) .............................. 57
4.2.5 Zusatztherapieoptionen ................................................................................ 58
4.2.5.1 Musik ....................................................................................................... 58
4.2.5.2 Akupunktur .............................................................................................. 58
4.3 Diskussion ........................................................................................................... 59
4.4 Konklusion .......................................................................................................... 59
5 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 61
viii
Abkürzungen

SE Status epilepticus
RSE Refraktärer Status epilepticus
GCSE Generalized convulsive status epilepticus
NCSE Nonconvulsive status epilepticus
EEG Elektroenzephalographie
AED Antiepileptic drug
DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie
ILAE International League Against Epilepsy
GED Generalized epileptiform discharge
LED Lateralized epileptiform discharge
ix