Table Of ContentG.-R. BURMESTER • J. R. KALDEN . (Hrsg.)
Der IL-' -Rezeptor-Antagonist im Zytokin-Netzwerk
G.-R. J. R.
BURMESTER KALDEN (Hrsg.)
Der IL-1-Rezeptor-Antagonist
im Zytokin-Netzwerk
Funktion und Stel en ert
MIT 26 ABBILDUNGEN und 19 TABELLEN
Prof. Dr. med. GERD-RÜDIGER BURMESTER
Klinikdirektor, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Rheumatologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Charite
Humboldt-Universität zu Berlin
Schumannstr. 20-21, 10117 Berlin
Prof. Dr. med. Dr. h.c. JOACHIM ROBERT KALDEN
Direktor der Medizinischen Klinik III mit Poliklinik
Institut für Klinische Immunologie
Friedrich -Alexander-Universität Erlangen -Nürnberg
Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen
ISBN 978-3-642-53781-3 ISBN 978-3-642-53780-6 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-642-53780-6
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Steinkopff Verlag Darmstadt,
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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002
Ursprünglich erschienen bei SteinkopffVerlag Darmstadt 2002
Softcover reprint oE the hardcover 1st edition 2002
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Vorwort
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemisch entzünd
liche Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie. Studien
zur Ätiopathogenese innerhalb der letzten Jahre haben vor
allem Mechanismen, die im Gelenk zu einer perpetuierenden
Entzündungsreaktion mit einer Zerstörung von Knorpel
und Knochenzellen führen, definieren lassen. Besonders
konnte die zentrale Rolle verschiedener Zytokine in der Un
terhaltung der intraartikulären Entzündung und Gelenkde
struktion nachgewiesen werden. So beeinflusst das Zytokin
Netzwerk Frühreaktionen in der Synovialmembran mit der
Entwicklung einer Synovitis sowie im Rahmen einer chroni
schen Entzündung destruktive Gelenkprozesse. Das Gleich
gewicht zwischen induktiven proinflammatorischen und ent
zündungshemmenden antagonistischen Aktivitäten ist ent
scheidend für die Entstehung und den Verlauf der Erkran
kung.
Insbesondere die proinflammatorischen Zytokine Interleu
kin-1 (lL-1) und Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) agieren be
reits am Anfang einer im Gelenk induzierten Zytokinkaska
de und sind somit verantwortlich für die sich entwickelnden
Entzündungsvorgänge wie auch für die Aktivierung von Fi
broblasten und Osteoklasten, die letztlich zur Knorpel- und
Knochenzerstörung führen. Die Blockade TNF-a-vermittelter
Entzündungsprozesse findet als Therapiekonzept in der An
wendung eines monoklonalen Antikörpers (Infliximab) bzw.
eines Rezeptorfusionsproteins (Etanercept) bereits klinische
Verwendung. Mit dem rekombinanten, humanen Interleukin-
1-Rezeptor-Antagonisten (lL-l ra) Anakinra wird erstmals
die Möglichkeit eröffnet, auch die destruktiven Effekte von
IL-1 unmittelbar zu inhibieren.
Im Rahmen eines interaktiven Symposiums mit führenden
deutschen Rheumatologen wurde im Juli 2001 die aktuelle
VI Vorwort
Rolle der Zytokine sowie etablierter und neuer Zytokinanta
gonisten in der Pathogenese und Therapie der rheumatoiden
Arthritis diskutiert. Das vorliegende Buch enthält die Refera
te und die Ergebnisse von drei Workshops.
Die in dem Buch zusammengefassten Referate ergeben ei
ne Momentaufnahme zum aktuellen Stand der Therapie mit
biologischen Präparaten. Die Herausgeber möchten im Sinne
einer Weiterbildung die zusammengefassten Informationen
Kolleginnen und Kollegen, die Patientinnen und Patienten
mit einer rheumatoiden Arthritis betreuen, vermitteln. Wir
danken allen Autoren für das Engagement bei der Erstellung
dieses Workshop berichtes.
Berlin und Erlangen, G.-R. BURMEsTER
im Dezember 2001 J.R. KALDEN
Inhaltsverzeichnis
KAPITEL 1 Zytokine in der Pathogenese
der rheumatoiden Arthritis ..... ... .. ...
G.-R. BURMESTER
KAPITEL 2 Rolle der Zytokine bei der Progredienz
der rheumatoiden Arthritis ..... ..... ... 11
S. GAY, M. NEIDHART, T. PAP,
U. MÜLLER-LADNER, R. E. GAY
KAPITEL 3 Zytokinantagonisten in der Therapie
der rheumatoiden Arthritis ... .... .... .. 19
J.R. KALDEN
KAPITEL 4 Mechanismen der Entstehung unerwünschter
Wirkungen unter der Therapie mit Biologicals 27
H.-M. LORENZ
KAPITEL 5 Wirksamkeit und Sicherheit von rekombina-
tem IL-l-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis ..... .... ... .. 37
J. P. KALTWASSER
KAPITEL 6 Beeinflussung der radiologischen Progression
der rheumatoiden Arthritis durch Behandlung
mit einem rekombinanten humanen
IL-l-Rezeptor-Antagonisten (lL-l ra) ... .... 51
R. RAU
KAPITEL 7 Wirksamkeit und Erfolgskriterien
von Anakinra .... ... .. ... .... .... .... 71
H. NÜSSLEIN
KAPITEL 8 Abgrenzung der Biologicals
zu den herkömmlichen DMARDs ...... .... 81
M. SCHNEIDER
Autorenverzeichnis
Prof. Dr. med. Priv.-Doz. Dr. med.
GERD-RüDIGER BURMESTER HANNs-MARTIN LORENZ
Medizinische Klinik Institut für Klinische Immunologie
mit Schwerpunkt Rheumatologie Medizinische Klinik III
und Klinische Immunologie mit Poliklinik
UniversitätsklinikumCharite Friedrich -Alexander -Universi tät
Humboldt-Universität zu Berlin Erlangen -N ürnberg
Schumannstr.20-21 Krankenhausstr. 12
10117 Berlin 91054 Erlangen
E-Mail: [email protected] E-Mail: [email protected].
uni-erlangen.de
Prof. Dr. med. STEHEN GAY
WHO Collaborating Center Prof. Dr. med. HUBERT NÜSSLEIN
for Molecular Biology Städtisches Klinikum
and Novel Therapeutic Strategies I. Medizinische Klinik
for Rheumatic Diseases Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt
Dept. Rheumatism Friedrichstr. 41
University Hospital 01067 Dresden
Gloriastr. 25 E-Mail: [email protected]
8091 Zürich, Switzerland
E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. ROLF RAU
Rheumaklinik
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Rosenstr. 2
jOACHIM ROBERT KALDEN 40882 Ratingen
Medizinische Klinik III mit Poliklinik E-Mail: [email protected]
Institut für Klinische Immunologie
Friedrich-Alexander-Universität Prof. Dr. med.
Erlangen-Nürnberg MATTHIAS SCHNEIDER
Krankenhausstr. 12 Klinik für Nephrologie
91054 Erlangen und Rheumatologie
E-Mail: [email protected]. Heinrich -Heine-Universität
uni -erlangen.de Düsseldorf
Moorenstr. 5
Prof. Dr. med. 40225 Düsseldorf
jOACHIM PETER KALTWASSER E-Mail: [email protected]
Zentrum der Inneren Medizin
Medizinische Klinik III/
Bereich Rheumatologie
johann Wolfgang Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt/Main
E-Mail:
[email protected]
Zytokine in der Pathogenese
KAPITEL
der rheumatoiden Arthritis
G.-R. BURMESTER
Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Trotz intensiver Forschungen sind die Ätiologie und die Pathogenese
der rheumatoiden Arthritis nach wie vor unklar. Eindeutig spielt eine
genetische Grundlage eine wichtige Rolle. Hier sind bestimmte HLA
Assoziationen zu nennen, insbesondere mit HLA-DR4 und -DRl, die so
genannten "shared epitops", die bestimmten HLA-Klasse-I1-Allelen ge
meinsam sind und möglicherweise für die Bindung eines arthritogenen
Peptids in der Initialphase der Erkrankung verantwortlich sind. Ein
weiterer wichtiger Faktor ist das weibliche Geschlecht, da die rheuma
toide Arthritis insbesondere in ihrer schweren Ausprägung in einem
Verhältnis von etwa 70:30 eher bei Frauen als bei Männern auftritt.
Auch ethnische Faktoren spielen eine Rolle, da in bestimmten Bevölke
rungsgruppen, insbesondere in Zentralafrika, die rheumatoide Arthritis
noch nicht beobachtet werden konnte. Trotz dieser genetischen Fak
toren ist klar, dass die Vererbung allein einen maximalen Anteil von
30-50% an der Entstehung der rheumatoiden Arthritis ausmachen
kann, da selbst eineiige Zwillinge nur zu etwa 20% konkordant an einer
rheumatoiden Erkrankung leiden. Daher müssen Umweltfaktoren eine
wichtige Rolle spielen; hier werden in erster Linie Infektionen vermutet,
wenngleich definierte Erreger, wie z. B. bei der Lyme-Arthritis oder bei
reaktiven Arthritiden, nicht gefunden werden konnten. Vermutlich
spielt auch nicht ein einziger Erreger die entscheidende Rolle, sondern
eine unglückliche Kaskade von für sich genommen harmlosen Infektio
nen, die jedoch im Zusammenspiel mit Autoimmunreaktionen schließ
lich den Durchbruch zu einer Autoimmunerkrankung ermöglichen. Ist
die Erkrankung einmal eingetreten, wird sie im Verlauf durch weitere
Faktoren modifiziert, hier insbesondere Zytokingene bzw. solche Gene,
die für eine stärkere Expression von Entzündungszytokinen verantwort
lich sind. Selbstverständlich ist auch eine aktive Therapie in der Lage,
die Erkrankung zu beeinflussen (Abb. 1).
2 G.-R. Burmester
Gene Umwelt
-HLA Infektionen
-Geschlecht
-ethnische Faktoren
J +
I I
Erkrankung
+
I
Zytoki ngene-l genetische Modifizierer
l-
Behandlung
I I
klinisches .Outcome"
Abb. 1. Pathogenese der rheumatoiden Arthritis. Die Auslösung der Erkrankung wird so
wohl durch das genetische Repertoire als auch durch Umweltfaktoren, vermutlich in erster
Linie infektiöse Erreger, bestimmt. Krankkheitsmodifizierende Faktoren sind Zytokingene
und die Therapie
Pathophysiologisch ist ein hervorstechendes Merkmal der rheumatoi
den Arthritis die Verbreiterung der Deckzellschicht, der normalerweise
1- bis 2-zelligen Synovialmembran mit einer starken Infiltration von
Makrophagen. Unterhalb der Deckzellschicht kommt es zu einer Invasi
on durch T- Lymphozyten, B-Lymphozyten, Plasmazellen sowie Makro
phagen (Abb. 2, 3). Ein weiteres wichtiges Charakteristikum ist die ver
mehrte Vaskularisation der Synovialis. Ein hervorstechendes Merkmal
ist die Anwesenheit von zahlreichen aktivierten Fibroblasten, die entwe
der orts ständig proliferieren - wenngleich nur eine geringe mitotische
Aktivität nachgewiesen werden kann -, oder vermindert dem apoptoti
schen Zell tod anheim fallen bzw. über mesenchymale Vorläuferzellen in
das Gelenk hineinwandern. Aus diesen Fibroblasten bildet sich schließ
lich das Pannusgewebe, das infiltrierend in Knorpel und Knochen hi
neinwächst und die Gelenkstrukturen gewissermaßen in einem 2-Zan
gen-Angriff zerstört. Ein weiterer wichtiger Zelltyp bei den Destrukti
onsvorgängen ist der Osteoklast, der stark aktiviert wird und parallel
zu den destruktiven Fibroblasten den Knochen zerstören kann. An all
diesen Vorgängen sind Zytokine, insbesondere IL-l und TNF-a maß
geblich beteiligt.
Abbildung 4 beschreibt den vermuteten Ablauf der Synovitis. Durch
ein noch unbekanntes Antigen bzw. Antigene werden T-Zellen aktiviert,
die ihrerseits Makrophagen aktivieren, was sich in einer starken Sekre
tion von IL-l und TNF-a manifestiert (Abb.3). Beide Zytokine setzen
Entzündungsvorgänge in Gang, die zu einer Aktivierung der Fibroblas
ten führen. Diese bilden große Mengen von destruktiven Proteasen, die
eine Zerstörung des Knorpels bewirken.
