Comparison of the cytotoxic mechanisms of anti-CD20 monoclonal antibodies Rituximab and

187 Pages·2017·20.91 MB·English

by  Lina Reslan

N° d’ordre : 346-2010 Année : 2010

THESE DE L’UNIVERSITE DE LYON

Délivrée par

L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

ECOLE DOCTORALE

BIOLOGIE MOLECULAIRE, INTEGRATIVE ET CELLULAIRE

DIPLOME DE DOCTORAT

(arrêté du 7 août 2006)

soutenue publiquement le 23 Décembre 2010

par

Melle RESLAN Lina

TITRE :

Comparison of the cytotoxic mechanisms of anti-CD20
monoclonal antibodies Rituximab and GA101 in Chronic
Lymphocytic Leukemia

Directeur de thèse : Pr DUMONTET Charles

JURY :
M. Jean-Christophe Béra, PU, Université Claude Bernard Lyon I Président
Mme Catherine Thieblemont, PU-PH, Université Denis Diderot Paris 7 Rapporteur
M. Robert Marcus, Professeur, Kings College Hospital, UK Rapporteur
Mme Christine Bezombes, Chargée de recherche, INSERM U563, Toulouse(cid:561) Examinateur
M. Charles Dumontet, PU-PH, Université Claude Bernard Lyon I Directeur de thèse
N° d’ordre : 346-2010 Année : 2010

THESE DE L’UNIVERSITE DE LYON

Délivrée par

L’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

ECOLE DOCTORALE

BIOLOGIE MOLECULAIRE, INTEGRATIVE ET CELLULAIRE

DIPLOME DE DOCTORAT

(arrêté du 7 août 2006)

soutenue publiquement le 23 Décembre 2010

par

Melle RESLAN Lina

TITRE :

Comparison of the cytotoxic mechanisms of anti-CD20
monoclonal antibodies Rituximab and GA101 in Chronic
Lymphocytic Leukemia

Directeur de thèse : Pr DUMONTET Charles

JURY :
M. Jean-Christophe Béra, PU, Université Claude Bernard Lyon I Président
Mme Catherine Thieblemont, PU-PH, Université Denis Diderot Paris 7 Rapporteur
M. Robert Marcus, Professeur, Kings College Hospital, UK Rapporteur
Mme Christine Bezombes, Chargée de recherche, INSERM U563, Toulouse(cid:561) Examinateur
M. Charles Dumontet, PU-PH, Université Claude Bernard Lyon I Directeur de thèse
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

Président de l’Université M. le Professeur L. Collet
M. le Professeur J-F. Mornex
Vice-président du Conseil Scientifique
M. le Professeur G. Annat
Vice-président du Conseil d’Administration
M. le Professeur D. Simon
Vice-président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire
M. G. Gay
Secrétaire Général

COMPOSANTES SANTE

Faculté de Médecine Lyon Est – Claude Bernard Directeur : M. le Professeur J. Etienne
Faculté de Médecine Lyon Sud – Charles Mérieux Directeur : M. le Professeur F-N. Gilly
UFR d’Odontologie Directeur : M. le Professeur D. Bourgeois
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Directeur : M. le Professeur F. Locher
Institut des Sciences et Techniques de Réadaptation Directeur : M. le Professeur Y. Matillon
Département de Biologie Humaine Directeur : M. le Professeur P. Farge

COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. le Professeur F. Gieres
Département Biologie Directeur : M. le Professeur C. Gautier
Département Chimie Biochimie Directeur : Mme le Professeur H. Parrot
Département GEP Directeur : M. N. Siauve
Département Informatique Directeur : M. le Professeur S. Akkouche
Département Mathématiques Directeur : M. le Professeur A. Goldman
Département Mécanique Directeur : M. le Professeur H. Ben Hadid
Département Physique Directeur : Mme S. Fleck
Département Sciences de la Terre Directeur : M. le Professeur P. Hantzpergue
UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. C. Collignon
Observatoire de Lyon Directeur : M. B. Guiderdoni
Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon 1 Directeur : M. le Professeur J. Lieto
Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Directeur : M. le Professeur C. Coulet
Institut de Science Financière et d'Assurance Directeur : M. le Professeur J-C. Augros
Institut Universitaire de Formation des Maîtres Directeur : M R. Bernar
Acknowledgments

It is time for me to recollect the memories of my last three to four years in France... My first
travel outside my country with lot of high hopes, ambition, and dreams… New country, new
culture, new people, everything made me to have mixed feelings of joy and home sickness for
several months and slowly got adapted to new environment. Four years flew away one by one
and it is time now to thank everyone who supported me all these days. I still could not believe
that my PhD life is coming to an end.

First, I am deeply indebted to my director, Charles Dumontet, for many things, starting from
his constant support, his warm encouragement, his thoughtful guidance, his facilities to
perform research and his financial aid…

I would like to thank the members of the jury, Jean-Christophe Béra, Catherine Thieblemont,
Robert Marcus, and Christine Bezombes for accepting to judge my thesis, for sharing their
knowledge directions and valuable comments.
I would like to express my appreciation and gratitude to INSERM U556 for their
collaboration…Special thanks for Jean-Louis Mestas for being always here…ready for
explaining, preparing the sonoporation procedures, for all his help in experiments and his
support…Thanks for Jean-Christophe Béra, for his support, his valuable comments, his
continuous encouragement for every new experiments…Thanks for Abbas Sabraoui for his
assistance in experimental procedures…
I would like to thank Lars Jordheim and Sandra Ghayad for reviewing my manuscript and
articles and for providing advice and comments…
I would like to thank Stéphane Dalle for giving me the opportunity to help him in his
articles…Thanks for your support and directions…
I would like to thank all members of the laboratory of Cytologie Analytique: Stéphanie
Herveau, Cindy Tournebize, Eva Matera and Emeline Cros for their assistance in
experimental procedures…Big thanks to Mylène, Minh Ngoc, Myriam, Anne, Doriane,
Karima and all people who passed by the lab…
I would like to thank Anne Béghin, Denis Resnikoff and Batoul for their help and kindness…
Thanks to Minh Ngoc for helping me in binding the manuscript….
Rouba, Sandra and Inès… I really appreciate the bond that we have. Well, we passed hard and
happy moments together…we shared happy thoughts, painful memories, dreams and hopes...
Those were really great days…We will stay friends forever….
Big thanks to Wafaa and Saeed for being here for me when I needed you…Thank you for
your hospitality in my first year in Lyon….You were my small family here…
Thanks to Abir and Wael, we had great memories together….
Many thanks to all my friends who I met in France… Thanks to Ghina Alameh, we passed
great memories together…Samar, Lara, Aya, Samer, Rita, Mirna, Salim, Ghassan…you are
great friends…I am so glad to have known you and hope we keep in touch…
Millions of thanks for You for everything you gave me…For all your moral support,
encouragement, advice….
Where would I be without my family? My parents deserve special mention for their
inseparable support and prayers….
Thank you, Mom and Dad, for always telling me you were proud of me… You are my biggest
strength... I am very fortunate to be your daughter and I am dedicating this success to you
both…I’m here today because of you... I love you…
Big thanks to my lovely sisters (Najwa, Sekna (sousou), Bader and Nour), brothers
(Mahmoud, Mhamad and Ali)… nieces (Haya, Dima, Yara) and nephews (Hadi, Louay,
Bachar, Layth) … Thank you for your emotional support all those days….Love you all….

Last but not least, I would like to thank GOD for giving me the knowledge, vision, and ability
to proceed and “make it so”. It is only through his grace, that achievement can truly be
accomplished…
Table of contents
"
List of figures ....................................................................................................... 4"
Abbreviations ....................................................................................................... 5"
Publications .......................................................................................................... 9"
Communications ................................................................................................ 10"
Preface ................................................................................................................ 11"
Chapter I : Chronic Lymphocytic Leukemia ................................................. 13"
ヱく"](cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗｷS"ﾏ;ﾉｷｪﾐ;ﾐIｷW(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱン"
ヱくヱく"Nﾐ(cid:410)(cid:396)ﾗS(cid:437)I(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱン"
ヱくヲく"1ﾉ;(cid:400)(cid:400)ｷaｷI;(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"ﾉ(cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗｷS"ﾏ;ﾉｷｪﾐ;ﾐIｷW(cid:400)くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱン"
ヱくンく"NﾐIｷSWﾐIW";ﾐS"W(cid:393)ｷSWﾏｷﾗﾉﾗｪ(cid:455)"ﾗa"ﾉ(cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗｷS"ﾏ;ﾉｷｪﾐ;ﾐIｷW(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヶ"
ヲく"1ｴ(cid:396)ﾗﾐｷI"](cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗI(cid:455)(cid:410)ｷI"]W(cid:437)ﾆWﾏｷ;"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΑ"
ヲくヱく"7Waｷﾐｷ(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΑ"
ヲくヲく";(cid:393)ｷSWﾏｷﾗﾉﾗｪ(cid:455)";ﾐS"W(cid:410)ｷﾗﾉﾗｪ(cid:455)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΑ"
ヲくンく"1ﾉｷﾐｷI;ﾉ"(cid:400)ｷｪﾐ(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΒ"
ヲくヴく"7ｷ;ｪﾐﾗ(cid:400)ｷ(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΒ"
ヲくヴくヱく"vW(cid:396)ｷ(cid:393)ｴW(cid:396);ﾉ"0ﾉﾗﾗS"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΒ"
ヲくヴくヲく"Nﾏﾏ(cid:437)ﾐﾗ(cid:393)ｴWﾐﾗ(cid:410)(cid:455)(cid:393)W"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱΓ"
ヲくヵく"1ﾉｷﾐｷI;ﾉ"(cid:400)(cid:410);ｪｷﾐｪくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヰ"
ヲくヵくヱく"y;ｷ"(cid:400)(cid:410);ｪｷﾐｪ"(cid:400)(cid:455)(cid:400)(cid:410)Wﾏ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヰ"
ヲくヵくヲく"0ｷﾐW(cid:410)"(cid:400)(cid:410);ｪｷﾐｪ"(cid:400)(cid:455)(cid:400)(cid:410)Wﾏ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヰ"
ヲくヶく";(cid:448)ﾗﾉ(cid:437)(cid:410)ｷﾗﾐ";ﾐS"Iﾗﾏ(cid:393)ﾉｷI;(cid:410)ｷﾗﾐ(cid:400)"ﾗa"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヱ"
ヲくΑく"v(cid:396)ﾗｪﾐﾗ(cid:400)(cid:410)ｷI"a;I(cid:410)ﾗ(cid:396)(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヱ"
ヲくΑくヱく"cﾗﾉWI(cid:437)ﾉ;(cid:396)"I(cid:455)(cid:410)ﾗｪWﾐW(cid:410)ｷI(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヱ"
ヲくΑくヲく"(cid:115)K"c(cid:437)(cid:410);(cid:410)ｷﾗﾐ"(cid:400)(cid:410);(cid:410)(cid:437)(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヲ"
ヲくΑくンく"17ンΒ";(cid:454)(cid:393)(cid:396)W(cid:400)(cid:400)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲン"
ヲくΑくヴく"́#vどΑヰ"W(cid:454)(cid:393)(cid:396)W(cid:400)(cid:400)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヴ"
ヲくΑくヵく"}W(cid:396)(cid:437)ﾏ"(cid:393);(cid:396);ﾏW(cid:410)W(cid:396)(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヴ"
ヲくΑくヵくヱく"(cid:628)ヲどﾏｷI(cid:396)ﾗｪﾉﾗH(cid:437)ﾉｷﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヴ"
ヲくΑくヵくヲく"~ｴ(cid:455)ﾏｷSｷﾐW"ﾆｷﾐ;(cid:400)W"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヵ"
ヲくΑくヵくンく"}ﾗﾉ(cid:437)HﾉW"17ヲン"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヵ"
ヲくΒく"0ｷﾗﾉﾗｪ(cid:455)"ﾗa"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヶ"
ヱ"
"
ヲくΒくヱく"#(cid:393)ﾗ(cid:393)(cid:410)ﾗ(cid:400)ｷ(cid:400)"ｷﾐ"0ど1]]"IWﾉﾉ(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲヶ"
ヲくΒくヱくヱく";(cid:454)(cid:410)(cid:396)ｷﾐ(cid:400)ｷI";(cid:393)ﾗ(cid:393)(cid:410)ﾗ(cid:410)ｷI"(cid:393);(cid:410)ｴ(cid:449);(cid:455)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲΒ"
ヲくΒくヱくヲく"Nﾐ(cid:410)(cid:396)ｷﾐ(cid:400)ｷI";(cid:393)ﾗ(cid:393)(cid:410)ﾗ(cid:410)ｷI"(cid:393);(cid:410)ｴ(cid:449);(cid:455)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヲΒ"
ヲくΒくヱくヲくヱく"0Iﾉどヲ"a;ﾏｷﾉ(cid:455)"ｷﾐ"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヲ"
ヲくΒくヱくンく"1ﾗﾗ(cid:393)W(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"HW(cid:410)(cid:449)WWﾐ"ｷﾐ(cid:410)(cid:396)ｷﾐ(cid:400)ｷI";ﾐS"W(cid:454)(cid:410)(cid:396)ｷﾐ(cid:400)ｷI"(cid:393);(cid:410)ｴ(cid:449);(cid:455)(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンン"
ヲくΒくヲく"v(cid:396)ﾗﾉｷaW(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"ｷﾐ"0ど1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンン"
ヲくΒくンく"yj}"(cid:393)(cid:396)ﾗS(cid:437)I(cid:410)ｷﾗﾐ"ｷﾐ"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヴ"
ヲくΓく"~(cid:396)W;(cid:410)ﾏWﾐ(cid:410)(cid:400)"ﾗa"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヶ"
ヲくΓくヱく"E(cid:396)ﾗﾐ(cid:410)ﾉｷﾐW"ﾉｷﾐW"(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)(cid:455)"ﾗa"W;(cid:396)ﾉ(cid:455)"(cid:400)(cid:410);ｪW"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヶ"
""""""ヲくΓくヲく"E(cid:396)ﾗﾐ(cid:410)ﾉｷﾐW"(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)(cid:455)"ﾗa"#S(cid:448);ﾐIWS"}(cid:410);ｪW"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヶ"
ヲくΓくヲくヱく"cﾗﾐﾗ(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)(cid:455)"(cid:449)ｷ(cid:410)ｴ";ﾉﾆ(cid:455)ﾉ;(cid:410)ｷﾐｪ";ｪWﾐ(cid:410)(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンヶ"
ヲくΓくヲくヲく"cﾗﾐﾗ(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)(cid:455)"(cid:449)ｷ(cid:410)ｴ"(cid:393)(cid:437)(cid:396)ｷﾐW";ﾐ;ﾉﾗｪ(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンΑ"
ヲくΓくンく"1ﾗﾏHｷﾐ;(cid:410)ｷﾗﾐ"IｴWﾏﾗ(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)ｷW(cid:400)"(cid:449)ｷ(cid:410)ｴ";ﾉﾆ(cid:455)ﾉ;(cid:410)ｷﾐｪ";ｪWﾐ(cid:410)(cid:400)"ﾗ(cid:396)"(cid:393)(cid:437)(cid:396)ｷﾐW";ﾐ;ﾉﾗｪ(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくく"ンΒ"
ヲくΓくヴく"cﾗﾐﾗIﾉﾗﾐ;ﾉ";ﾐ(cid:410)ｷHﾗSｷW(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンΒ"
ヲくヱヰく"KWﾏ;(cid:410)ﾗ(cid:393)ﾗｷW(cid:410)ｷI"}(cid:410)Wﾏ"IWﾉﾉ"(cid:410)(cid:396);ﾐ(cid:400)(cid:393)ﾉ;ﾐ(cid:410);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ンΓ"
ヲくヱヰくヱく"#(cid:437)(cid:410)ﾗﾉﾗｪﾗ(cid:437)(cid:400)"K}1~"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヰ"
ヲくヱヰくヲく"#ﾉﾉﾗｪWﾐWｷI"K}1~"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヰ"
Chapter II: Monoclonal antibodies ................................................................ 42"
ヱく"Nﾐ(cid:410)(cid:396)ﾗS(cid:437)I(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヲ"
ヲく"cWIｴ;ﾐｷ(cid:400)ﾏ(cid:400)"ﾗa";I(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"c#H(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヴ"
ヲくヱく"#711";(cid:400)";ﾐ"WaaWI(cid:410)ﾗ(cid:396)"a(cid:437)ﾐI(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)W(cid:437)(cid:410)ｷI"c#H(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヵ"
ヲくヲく"171";(cid:400)";ﾐ"WaaWI(cid:410)ﾗ(cid:396)"a(cid:437)ﾐI(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"(cid:410)ｴW(cid:396);(cid:393)W(cid:437)(cid:410)ｷI"c#H(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴヶ"
ヲくンく"#(cid:393)ﾗ(cid:393)(cid:410)ﾗ(cid:410)ｷI"(cid:400)ｷｪﾐ;ﾉﾉｷﾐｪ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴΑ"
ンく"#ﾐ(cid:410)ｷど17ヲヰ"c#H(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヴΓ"
ンくヱく"yｷ(cid:410)(cid:437)(cid:454)ｷﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヰ"
ンくヲく"ja;(cid:410)(cid:437)ﾏ(cid:437)ﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヱ"
ンくンく"F#ヱヰヱ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヱ"
ンくヴく"#c;どヱンン(cid:448)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヲ"
ンくヵく"vyjヱンヱΓヲヱ"ふyｴ(cid:437)c#H"(cid:448)ヱヱヴぶ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵン"
ンくヶく"(cid:115)Wﾉ(cid:410)(cid:437)(cid:460)(cid:437)ﾏ;H"ふNcc⁄どヱヰヶぶ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵン"
ンくΑく"jI(cid:396)Wﾉｷ(cid:460)(cid:437)ﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヴ"
ヴく"j(cid:410)ｴW(cid:396)"c#H(cid:400)"aﾗ(cid:396)"1]]"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヴ"
ヴくヱく"#ﾉWﾏ(cid:410)(cid:437)(cid:460)(cid:437)ﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヴ"
ヴくヲく"](cid:437)ﾏｷﾉｷ(cid:454)ｷﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヵ"
ヴくンく";(cid:393)(cid:396);(cid:410)(cid:437)(cid:460)(cid:437)ﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヵ"
ヲ"
"
ヵく"cWIｴ;ﾐｷ(cid:400)ﾏ(cid:400)"ﾗa"(cid:396)W(cid:400)ｷ(cid:400)(cid:410);ﾐIW"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヵヶ"
Chapter III. Sonoporation ................................................................................ 65"
ヱく"Nﾐ(cid:410)(cid:396)ﾗS(cid:437)I(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶヵ"
ヲく"~(cid:396);ﾐ(cid:400)aWI(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾏW(cid:410)ｴﾗS(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶヵ"
ヲくヱく"]ｷ(cid:393)ﾗaWI(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶヶ"
ヲくヲく";ﾉWI(cid:410)(cid:396)ﾗ(cid:393)ﾗ(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶヶ"
ヲくンく"d(cid:437)IﾉWﾗaWI(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶヶ"
ヲくヴく"v;(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"HﾗﾏH;(cid:396)SﾏWﾐ(cid:410)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶΑ"
ヲくヵく"}ﾗﾐﾗ(cid:393)ﾗ(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶΑ"
ヲくヵくヱく"cWIｴ;ﾐｷ(cid:400)ﾏ"ﾗa"(cid:400)ﾗﾐﾗ(cid:393)ﾗ(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐぎ"#Iﾗ(cid:437)(cid:400)(cid:410)ｷI"I;(cid:448)ｷ(cid:410);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヶΑ"
ヲくヵくヲく"Nﾐ"(cid:448)ｷ(cid:410)(cid:396)ﾗ";ﾐS"ｷﾐ"(cid:448)ｷ(cid:448)ﾗ";(cid:393)(cid:393)ﾉｷI;(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"(cid:400)ﾗﾐﾗ(cid:393)ﾗ(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"Αヰ"
PERSONAL RESULTS .................................................................................... 72"
Chapiter IV: Transfection of B-CLL cells with ultrasound.......................... 73"
jHﾃWI(cid:410)ｷ(cid:448)W"ﾗa"(cid:410)ｴｷ(cid:400)"(cid:400)(cid:410)(cid:437)S(cid:455)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"Αヴ"
#(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"N"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ΑΑ"
~(cid:396);ﾐ(cid:400)aWI(cid:410)ｷﾗﾐ"ﾗa"IWﾉﾉ(cid:400)"ｷﾐ"(cid:400)(cid:437)(cid:400)(cid:393)Wﾐ(cid:400)ｷﾗﾐ"H(cid:455)"⁄ﾉ(cid:410)(cid:396);(cid:400)ﾗ(cid:437)ﾐS"I;(cid:448)ｷ(cid:410);(cid:410)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ΑΑ"
7ｷ(cid:400)I(cid:437)(cid:400)(cid:400)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ΒΑ"
#(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"NN"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"Γヰ"
;(cid:448)ｷSWﾐIW"ﾗa"(cid:410)(cid:396);ﾐ(cid:400)ｷWﾐ(cid:410)"ﾏWﾏH(cid:396);ﾐW"(cid:393)ﾗ(cid:396);(cid:410)ｷﾗﾐ"ｷﾐS(cid:437)IWS"H(cid:455)"⁄}"W(cid:454)(cid:393)ﾗ(cid:400)(cid:437)(cid:396)W"ｷﾐ"IWﾉﾉ(cid:400)"ｷﾐ"(cid:400)(cid:437)(cid:400)(cid:393)Wﾐ(cid:400)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくく"Γヰ"
1ﾗﾐIﾉ(cid:437)(cid:400)ｷﾗﾐ";ﾐS"(cid:393)W(cid:396)(cid:400)(cid:393)WI(cid:410)ｷ(cid:448)W(cid:400)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヰヲ"
Chapter V : Comparison of the Cytotoxic Mechanisms of Anti-CD20
Antibodies Rituximab and GA101 against Fresh Chronic Lymphocytic
Leukemia Cells. ............................................................................................... 103"
jHﾃWI(cid:410)ｷ(cid:448)W"ﾗa"(cid:410)ｴｷ(cid:400)"(cid:400)(cid:410)(cid:437)S(cid:455)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヰヴ"
#(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"NNN"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヰヶ"
7ｷ(cid:400)I(cid:437)(cid:400)(cid:400)ｷﾗﾐ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱンヰ"
Conclusion and perspectives .......................................................................... 134"
ANNEXE .......................................................................................................... 138"
#(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"N(cid:115)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱンΓ"
Nﾐ"(cid:448)ｷ(cid:448)ﾗ"cﾗSWﾉ"ﾗa"EﾗﾉﾉｷI(cid:437)ﾉ;(cid:396)"ﾉ(cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗﾏ;"(cid:396)W(cid:400)ｷ(cid:400)(cid:410);ﾐ(cid:410)"(cid:410)ﾗ"yｷ(cid:410)(cid:437)(cid:454)ｷﾏ;H"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱンΓ"
#(cid:396)(cid:410)ｷIﾉW"(cid:115)"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヴΑ"
v(cid:396)WIﾉｷﾐｷI;ﾉ"(cid:400)(cid:410)(cid:437)SｷW(cid:400)"ﾗﾐ"(cid:410)ｴW"ﾏWIｴ;ﾐｷ(cid:400)ﾏ"ﾗa";I(cid:410)ｷﾗﾐ";ﾐS"(cid:410)ｴW";ﾐ(cid:410)ｷどﾉ(cid:455)ﾏ(cid:393)ｴﾗﾏ;";I(cid:410)ｷ(cid:448)ｷ(cid:410)(cid:455)"ﾗa"(cid:410)ｴW"ﾐﾗ(cid:448)Wﾉ";ﾐ(cid:410)ｷど
17ヲヰ";ﾐ(cid:410)ｷHﾗS(cid:455)"F#ヱヰヱ"くくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくくく"ヱヴΑ"
REFERENCES ................................................................................................ 170"
ン"
"
List of figures
Figure 1: Morphology of lymphocytes in CLL ........................................................................ 19"
Figure 2: Apoptotic pathways. ................................................................................................. 27"
Figure 3: The Bcl-2 gene family. ............................................................................................. 31"
Figure 4: 100 years of progress from “magic bullets” to clinical reality. ................................ 42"
Figure 5: Evolution Monoclonal antibodies structure from murine MAbs to fully human
MAbs. ....................................................................................................................................... 44"
Figure 6: Antibody-dependent cell-mediated Cytotoxicity. ..................................................... 46"
Figure 7: Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC). ......................................................... 47"
Figure 8: Signaling mechanisms of MAbs leading to the induction of apoptosis in targeted
tumor cells. ............................................................................................................................... 48"
Figure 9: Acoustic cavitation bubles. ....................................................................................... 68
Figure 10: Apoptotic signaling pathway triggered by rituximab and GA101……………….........135"
"
List of tables
Table 1: WHO classification of the mature B-cell, T-cell, and NK-cell neoplasms (2008). ... 15"
Table 2: Matutes’s CLL scoring system. ................................................................................ 20"
Table 3: Rai and Binet staging systems for classification of CLL ........................................... 21"
Table 4: Therapeutic monoclonal antibodies approved for use in oncology. .......................... 43"

"
"
"
"
"
"
"
ヴ"
"
Abbreviations
"
AC: L-ascorbic acid
ADA: Adenosine deaminase
ADCC: Antibody-dependent cellular cytotoxicity
AIF: Apoptosis Inducing factor
Akt: protein kinase B
ANT: Adenosine Nucleotide translocator
Ara-C: Arabinosyl cytosine
ATM: Ataxia Teleangiectasia Mutated
ATP: Adenosine-5’-triphosphate
Bak: Bcl-2 homologous antagonist/killer protein
Bax: Bcl-2-associated X protein
Bcl-2: B-Cell CLL/Lymphoma 2
Bcl-xL: B-cell lymphoma-extra large
BCR: B-cell receptor
Bfl-1: Bcl-2-related protein A1
BH3: Bcl-2 homology 3
Bid: BH3 domain-only death agonist protein
Bim: Bcl-2 interacting mediator of cell death
BSA: Bovine serum albumin
CAD: Caspase-activated DNAse
CALGB: Cancer and Leukemia Group B
C: cyclophosphamide
CC : cladribine plus cyclophosphamide
CCM: Cladribine, cyclophosphamide and mitoxantrone
Cd: Cladribine
CDC: Complement-dependent cytotoxicity
ヵ"
"