Table Of ContentD. Naber F. Milller-Spahn (Hrsg.)
Clozapin
Pharmakologie und Klinik
•
elnes
atypischen Neuroleptikums
N euere Aspekte der klinischen Praxis
Mit 18 Abbildungen und 26 Tabellen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg New York
London Paris Tokyo
Hong Kong Barcelona
Budapest
Prof Dr. med. Dieter Naber
Prof D,: med. Franz Muller-Spahn
Psychiatrische Klinik der Universitat Miinchen
N uBbaumstraBe 7
80336 Miinchen
ISBN-13: 978-3-540-57206-0 e-ISBN-13: 978-3-642-93547-3
DOl: 10.1007/978-3-642-93547-3
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Clozapin. Pharmakologie und Klinik eines atypischen Neuroleptikums: Neuere Aspekte der
klinischen Praxis; mit 26 Tabellen / D. Naber, F. Miiller-Spahn (Hrsg.).-Berlin; Heidelberg;
New York; London; Paris; Tokyo; Hong Kong; Barcelona; Budapest: Springer, 1994
NE: Naber, Dieter [Hrsg.]
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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1994
Softcover reprint of the hardcover I st edition 1994
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Satz: RTS, Wiesenbach
25/3130-5432 I 0 - Gedruckt auf saurefreiem Papier
Vorwort
In der Entwicklung von antipsychotisch wirksamen Substanzen ist in
den letzten 20 Jahren ein deutlicher Durchbruch leider nicht gelungen
und Clozapin ist weiterhin das einzige Neuroleptikum ohne klinisch
relevante extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen. Inwieweit die
derzeit in klinischer Priifung befindlichen neuen Substanzen sich in
vergleichbarer Weise im klinischen Alltag bewahren, bleibt abzuwar
ten.
1m November 1991, mehr als 25 Jahre nach der Entdeckung der
antipsychotischen Wirkung von Clozapin, wurde in Niimberg zum
erstenmal in Deutschland ein Workshop durchgefUhrt, urn zu Pharma
kologie und Klinik dieses atypischen Neuroleptikums eine kritische
Bestandsaufnahme zu erheben. Ein emeuter deutschsprachiger, wissen
schaftlicher Meinungsaustausch, das ,,2. Niimberger Leponex-Ge
sprach", hat erfreulicherweise bald danach, im April 1993, stattgefun
den. Es hatte zum Ziel, neben den klinischen Erfahrungen in Deutsch
land auch die in Osterreich und in der Schweiz kritisch zu sichten und
zu diskutieren. Liinder, in denen das Clozapin ebenfalls seit mehr als
15 Jahren in kontrollierter Anwendung zur Verfiigung steht.
Erst allmahlich werden diese vielfiiltigen klinischen Erfahrungen
auch wissenschaftlich ausgewertet, zum Teil in Reaktion auf zahlreiche
"case-reports" und andere Mitteilungen aus den USA, die fUr manchen
Clozapin-erfahrenen Kliniker hierzulande oft eher banal bzw. klini
scher Alltag sind. Viele der in Niimberg bzw. in diesem Buch aufge
worfenen Fragestellungen u. a. zur Indikation, Dosierung, Anwendung
in der Kinder- und Jugendpsychiatrie, Kombination von Clozapin mit
anderen Psychopharmaka und der Umgang mit Nebenwirkungen sind
keineswegs abgeschlossen, sondem werden uns auch in den nachsten
Jahren und vielleicht noch in Jahrzehnten beschiiftigen.
Wichtig ist, daB die Diskussion und der wissenschaftliche Erfah
rungsaustausch dariiber intensiviert werden. Unseren Patienten wird es
niitzen!
Die Herausgeber
Inhaltsverzeichnis
Clozapin - Ein historischer Rtickblick und eine Laudatio
Ho Heimann und Go Stille
Bedeutung neuer Dopaminrezeptoren
flir die Wirkung von Clozapin 5
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Ro Markstein
Indikationen flir Clozapin 17
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Bo Woggon
Clozapin in der Kinder- und Jugendpsychiatrie 23
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Eo Schulz, Ho Remschmidt und Mo Martin
Clozapin - Dosierung und Plasmaspiegel 39
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Ho Oberbauer, Mo Hummer und WW Fleischhacker
Kombination von Clozapin mit anderen Psychopharmaka 43
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W Gaebel, Ao Klimke und Eo Klieser
Umgang mit unerwtinschten Arzneimittelwirkungen (UAW) 59
0 0 0 0 0
10 Stevens und HoJo Gaertner
Blutbildvedinderungen
und andere schwerwiegende Nebenwirkungen
unter Clozapintherapieo 75
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F. Muller-Spahn und Go Kurtz
Indikation, Wirksamkeit und Vertriiglichkeit von Clozapin -
Klinische Erfahrungen bei 1058 stationaren Behandlungen 91
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Do Naber und Ho Hippius
Zur arztlichen Aufklarung tiber medikamentose Behandlungen
in der Psychiatrie 103
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H. Eo Klein und W. WeifJauer
Einstellung der Bevolkerung zu Psychopharmakao 113
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Moe. Angermeyer
Sachverzeichnis 125
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Mitarbeiterverzeichnis
Angermeyer, M.e., Prof Dr.
Zentralinstitut fur seelische Gesundheit, J5, 68159 Mannheim
Fleischhacker, WW, Prof Dr.
Abteilung Psychiatrie, Universitatshospital Innsbruck,
A-6020 Innsbruck
Gaebel, W, Prof D/:
Leitender Chefarzt der Rheinischen Landesklinik,
Bergische LandstraBe 2, 40629 Dusseldorf
Gaertne/~ H.J., Prof. D/:
U ni versitatsklinikum, Psychiatrische Klinik,
OsianderstraBe 22, 72076 Tubingen
Heimann, H., Prof Dr.
Universitatsklinikum, Psychiatrische Klinik,
OsianderstraBe 22, 72076 Tubingen
Hippius, H., Prof D,:
Direktor der Psychiatrischen Klinik und Poliklinik der Universitat,
NuBbaumstraBe 7, 80336 Munchen
Humme,~ M., Dr.
Abteilung Psychiatrie, Universitatshospital Innsbruck,
A-6020 Innsbruck
Klein, H.E., Priv.-Doz. Dr.
Arztlicher Dirketor des Bezirkskrankenhauses,
Psychiatrische Abteilung, UniversitatsstraBe 84,
93053 Regensburg
Klieser, E., Priv.-Doz. D/:
Rheinische Landesklinik, Bergische LandstraBe 2,
40629 Dusseldorf
Klimke, A., Dr.
Rheinische Landesklinik, Bergische LandstraBe 2,
40629 Diisseldorf
X Mitarbeiterverzeichnis
Kurtz, G., Dr.
Universiilitskliniken links der Isar, Psychiatrische Klinik,
NuBbaumstraBe 7, 80336 Munchen
Markstein, R., D,:
Sandoz Basel, CH-4002 Basel
Martin, M., Priv.-Doz. Dr.
Oberarzt der Klinik und Poliklinik fUr Kinder- und Jugendpsychiatrie
der Philipps-Universiilit, Hans-Sachs-StraBe 6,
35039 Marburg
Muller-Spahn, F, Prof. Dr.
Psychiatrische Klinik der UniversiHit,
NuBbaumstraBe 7,80336 Munchen
Nabel~ D., Prof. D,:
Psychiatrische Klinik der Universitiit,
NuBbaumstraBe 7,80336 Munchen
Oberhauer, H., Dr.
Abteilung Psychiatrie, Universitiitshospital Innsbruck,
A-6020 Innsbruck
Remschmidt, H., Prof. Dr. Dr.
Leiter der Klinik und Poliklinik fUr Kinder- und Jugendpsychiatrie
der Philipps-Universitiit, Hans-Sachs-StraBe 6,
35039 Marburg
Schulz, E., Dr.
Klinik und Poliklinik fur Kinder- und Jugendpsychiatrie
der Philipps-Universitiit, Hans-Sachs-StraBe 6,
35039 Marburg
Stevens, I., Dr.
Universitatsklinikum, Psychiatrische Klinik, OsianderstraBe 22,
72076 Tubingen
Stille, G., Prof. Dr.
AmWallberg 49, 23569 Lubeck
Weij3auer, W, Prof. D,:
Ministerialdirigent a. D., Leerstiitter StraBe 44, 90530 Wendelstein
Woggon, B., Prof. Dr.
Leitende Arztin der Psychiatrischen Universitiitsklinik Zurich,
Postfach 68, CH-8029 Zurich
Clozapin -
Ein historischer Riickblick und eine Laudatio
H. Heimann und G. Stille
"Wenn heute die Kultur auf dieser Erde zugrunde ging, wenn ich fur einen Neuauf
bau auf einem anderen Stem nur 10 Medikamente mitnehmen diirfte, dann ware
unter diesen 10 Medikamenten u. a. auch das Clozapin, das Leponex". Dieses Zitat
stammt aus einem Schreiben eines psychiatrischen Kollegen aus dem Jahre 1977
an die Firma Wander, ein Protestschreiben nach Erhalt der Mitteilung der Firma,
das Praparat diirfe nur noch unter stationaren Bedingungen iiber Klinikapotheken
fur besonders schwierige Hille, die mit anderen Neuroleptika nicht zu behandeln
sind, verordnet werden. Das Zitat des Kollegen stammt von Prof. Hanns Hippius.
Es ist eine Feststellung an einer Fortbildungsveranstaltung im gleichen Jahr, die er
im Rahmen der Auseinandersetzungen urn die Frage des Nutzens und des Risikos
von Clozapin in der Arzteschaft, mit dem Bundesgesundheitsamt und mit einer
Pressekampagne iiber die sog. "Todespille" gemacht hat.
Was war diesen Auseinandersetzungen vorausgegangen? Es hatte sich gezeigt,
daB auch Clozapin, wie andere Neuroleptika, zu Agranulozytosen fiihren konnte.
Diese waren in Finnland nach Einflihrung des Praparates in einer solchen Hau
fung aufgetreten, daB der Hersteller meinte, einen weiteren Vertrieb nicht mehr
verantworten zu konnen. Die Firma Wander drangte auf eine sofortige Riicknah
me des Praparates, urn allen eventuellen Vorwiirfen zu entgehen. Das Bundesge
sundheitsamt muBte sich mit dem Standpunkt der Arzteschaft und der Firma
sowie mit der Pressekampagne auseinandersetzen, die mit seltener Heftigkeit ge
fiihrt wurde. In den Gesprachen beim Bundesgesundheitsamt war es das Anliegen
von Hanns Hippius, die Substanz der psychiatrischen Therapie zu erhalten. Dazu
gehorte angesichts der Vorfiille in Finnland und der aggressiven Pressemeldungen
Mut. AIle Beteiligten waren sich bewuBt, ein hohes MaB an Verantwortung zu
tragen.
Es waren jedoch die Kliniker, und unter ihnen besonders Hanns Hippius, die
daflir sorgten, daB Clozapin schlieBlich nach all den Schwierigkeiten unter beson
deren Kautelen auf dem Markt blieb und den Patienten, die es benotigen, zur
Verfiigung steht. Dabei konnten sich damals die Verfechter der Clozapintherapie in
Deutschland auf ein Jahrzehnt eigener klinischer Erfahrung stiitzen. Man erarbeite
te gemeinsam mit den Gesundheitsbehorden VorsichtsmaBnahmen und Bedingun
gen, die eine kontrollierte weitere Verwendung des Praparates in beschriinktem
Umfang offen hielt. Diese verantwortungsvolle Entscheidung hatte Bestand und
ermoglichte entgegen allen Unkenrufen der Kritiker die Hilfe fiir zahlreiche Patien-
2 H. Heimann und G. Stille
ten und das Uberleben des Praparates bis zu seiner heutigen Renaissance in den
Vereinigten Staaten.
Zur Zeit dieser Auseinandersetzungen im Jahre 1977 lag die chemische und
pharmakologische Entwicklung von Clozapin schon mehr als 17 Jahre zuriick.
Bereits im Mai 1960 kam das Praparat unter der Codenummer HF1854 (HF steht
fiir den Namen des Schweizer Chemikers Fritz Hunziker, der Clozapin erstmals
synthetisierte) in das tierexperimentelle Screening. Clozapin prasentierte sich den
Pharmakologen zunachst als eine stark motorisch dampfende Substanz mit hervor
stechender Wirkung in einigen klassischen Analgesietests. Der analgetische Effekt
war so stark, daB man vor allem an eine klinische Priifung des Praparates bei
Schmerzzusmnden dachte und die Substanz zunachst das Etikett Analgetikum er
hielt!
Erinnern wir uns daran, daB man damals noch sehr wenig iiber die Pharmakolo
gie von Neuroleptika wuBte. In der pharmakologischen Einfiihrungsarbeit von
Chlorpromazin wurde zwar die kataleptische Wirkung des Praparates bei Versuchs
tieren erwlihnt, aber ihr keine wesentliche Beachtung beigemessen. In der Klinik
hatte man damals zwar schon die parkinsonistischen Nebenerscheinungen der
Chlorpromazinwirkung beobachtet, diesen aber noch nieht eine allgemeingiiltige
zentrale Bedeutung fiir die Neurolepsie zugeschrieben. Erst durch die Arbeiten von
Paul Janssen und seinen Mitarbeitern in den Jahren 1959 und 1960 kam man dem
Wirkungbild der Neuroleptika im Tierversuch naher und erkannte, daB die Katalep
sie und der Apomorphinantagonismus entscheidende Charakteristika der klassi
schen Neuroleptikawirkung beim Tier sind.
Etwa zu dieser Zeit aber wurden die Weichen fiir das Clozapin gestellt. Das war
ein gliicklicher Zufall, denn die Arbeiten von Janssen bestimmten noch nicht das
Urteil der Pharmakologen. Sonst batten Zweifel aufkommen miissen, ob eine Sub
stanz, die wie Clozapin beim Tier keine Katalepsie erzeugt, iiberhaupt als Neuro
leptikum hatte angesprochen werden kannen. Die Pharmakologen, die das weitere
Schieksal des Praparates bestimmten, wurden noch nicht in ihren Entscheidungen
durch die Lehrmeinung behindert, daB aIle antipsychotisch wirkenden Stoffe bei
Tieren eine Katalepsie erzeugen und eine Apomorphinwirkungen aufheben miis
sen.
So kam Clozapin bereits 1961 in die erste klinische Priifung und im Marz 1962
lag der AbschluBbericht einer Studie an 12 Patienten aus der psychiatrischen Uni
versitlitsklinik in Bern vor. Man konnte sieher beim damaligen Kenntnisstand aus
dieser begrenzten Studie an chronischen Patienten (es standen namlich keine Am
pullen zur Verfiigung) noch keine wesentlichen Informationen erwarten. Es waren
zunachst Erfahrungen mit der Dosierung und mit der Bewertung der unerwarteten
Nebenwirkungen, z. B. der Hypersylivation. Jetzt stellten sieh bei der Firma Zwei
fel ein, ob die Weichenstellung der Pharmakologen richtig gewesen sei. Die inzwi
schen veraffentliehten Arbeiten von Janssen iiber die Butyrophenone, chemische
Stoffe, welche die antipsychotische Wirkung mit starker kataleptogener Potenz
verbanden, vermehrten die Bedenken. "Das Priiparat wird voraussichtlich aufge
geben"hieB es zu dieser Zeit in einer betriebsinternen Mitteilung der Firma. Man
zagerte also mit den weiteren Arbeiten zum Clozapin und zog andere Entwicklun-
Clozapin - Ein historischer Riickblick und eine Laudatio 3
gen vor, z. B. die des Antidepressivums Dipenzepin (Noveril) und der typischen
Neuroleptika Clothiapin und Loxapin, die alle im weiteren Sinne zur gleichen
chemischen Stoffk:lasse der Dibenzoepine gehOren.
Die Pharmakologen in den Laboratorien der Firma Wander AG in Bern nutzten
aber die Zeit, die neurophysiologischen und neurochemischen Untersuchungen mit
Leponex zu vertiefen und gleichzeitig die toxikologischen Untersuchungen auf
dem neuesten Stand der inzwischen gewachsenen Anforderungen zu bringen. Mit
diesem neuen Wissensstand ging man dann in eine neue Runde.
Das war 1966, als die entscheidende Multicenterstudie mit dem AMP-System
durchgeflihrt wurde, eine Studie, die allen Beteiligten wegen den intensiven Dis
kussionen urn die Prinzipien der chemischen Struktur, der pharmakologischen und
der klinischen Wirkungen nachhaltig in Erinnerung bleiben wird. Aus strukturche
mischen Uberlegungen wurde damals sogar eine antidepressive Wirkung diskutiert.
Diese Multicenterstudie bestiitigte die antipsychotische Wirkung von Leponex mit
gleichzeitig fehlenden extraqyramidalen Nebenwirkungen. Eine Doppelblindstu
die: Leponex im Vergleich zu Levomepromazin durch Prof. Angst im Jahre 1971 in
ZUrich belegte eindriicklich die antipsychotische Wirkung.
Es folgte dann der Riickschlag, der oben schon erwlihnt wurde, mit den Todes
fallen an Aggranulozytose in Finnland und spater in der Schweiz. Die gesammelten
Zeitungsnotizen der Firma Wander geben ein eindriickliches Zeugnis von der da
maligen Situation. Es waren die Kliniker und hier besonders Hanns Hippius, die
erreichten, daB Clozapin trotz aller Bedenken unter besonderen Kautelen auf dem
Markt blieb. Man konnte sich dabei nur auf die einwandfrei nachgewiesene klini
sche antipsychotische Wirkung stUtzen und muBte sich gegen das Dogma einer
Kombination dieser Wirkung mit extrapyramidalen Nebenwirkungen, die flir die
klassischen Neuroleptika charakteristisch sind, durchsetzen. Dieter Bente hatte die
se Nebenwirkungen schon in den 50er Jahren als akinetisch-abulisches Syndrom
beschrieben. Sie entsprachen im TieIVersuch der kataleptogenen Wirkung. Das
Dogma flihrte zu einem Meinungsstreit, der in der Bundesrepublik durch Hans
Joachim Haase eine besondere Note bekam: Die klinische Wirkung der antipsycho
tischen Medikamente sollte am Patienten mit der Schreibwaage und dem Testwort
"MOMOM", d. h. an der extrapyramidal en Nebenwirkung experimentell exakt
dosiert werden. Jeder Klinik eine so1che Waage! Wie Prof. Pichot in einem person
lichen Gesprach berichtete, sollen jedoch schon Delay und Deniker der Ansicht
gewesen sein, daB eine Neurolepsie nur bei Praparaten mit extrapyramidalen Ne
benwirkungen erwartet werden konne. Hanns Hippius sei in der Diskussion urn
Clozapin auch mit diesen beriihmten Entdeckern des Chlorpromazins zusammen
gestoBen!
Auf dem psychiatrischen Weltkongress in Mexiko hat Hanns Hippius dann die
Ansicht vertreten und Beweise daflir erbracht, daB die Antipsychotika bisher vor
allem im Pharmakologischen Screening an ihren Nebenwirkungen, niimlich an dem
Aquivalent der extrapyramidal en Storungen, ausgewlihlt wiirden. Da es kein phar
makologisches Modell der Schizophrenie gibt, waren Kriicken flir die tierexperi
mentelle Auswahl neuer Praparate erforderlich und die Katalepsie und der Apo
morphinantagonismus waren die "zentralsten" pharmakologisch nachweisbaren
