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Revisión
Animales de experimentación utilizados como
modelos en la investigación de la arteriosclerosis
M.A. Navarro, J.M. Arbonés, S. Acín, R. Carnicer, A.J. Sarría, J.C. Surra, C. Arnal,
M.V. Martínez y J. Osada
Departamentos de Bioquímica y Biología Molecular y Celular y Patología Animal. Facultad de Veterinaria.
Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.
La presente revisión aborda el metabolismo Introducción
lipoproteico comparado y la inducción de la La aterosclerosis humana es un proceso multi-
aterosclerosis con sus controversias en varios factorial en el que están implicados factores genéti-
modelos animales pertenecientes a un amplio cos y ambientales1, y cuyo desarrollo acontece pro-
espectro evolutivo que abarca desde los roedores gresivamente en lugares específicos del entramado
(ratón, conejo, rata, hámster, cobaya), las aves vascular. La búsqueda de los diversos factores im-
(paloma), los cetartiodáctilos (cerdo) y los plicados y el prolongado período de desarrollo re-
carnívoros (perro) hasta los primates (macacos, quieren el auxilio de modelos animales que simu-
Rhesus, mono verde africano). len, con mayor o menor éxito, el proceso humano y
que ayuden a entenderlo. Hace ahora casi un siglo
Palabras clave: que científicos rusos2 pusieron en marcha este en-
Arteriosclerosis. Modelos animales. Metabolismo lipoproteico. foque experimental al inducir aterosclerosis en co-
nejos. En el largo camino de experimentación reco-
rrido, se han utilizado diferentes modelos animales
EXPERIMENTAL ANIMALS USED AS MODELS y ha quedado bien establecida la conexión del me-
IN ARTERIOSCLEROSIS RESEARCH tabolismo lipídico y la aterogénesis así como parte
de sus mecanismos moleculares implicados; ello ha
Current review presents an overview of the sido útil también para la especie humana. En mu-
compared lipoprotein metabolism and chos casos, el camino se ha realizado en sentido
atherosclerosis development and their controversies contrario; ante procesos de escasa incidencia en
in several animal models covering a wide humanos, se precisaba encontrar un modelo ani-
phylogenetic spectrum. Orders are rodents (mice, mal para verificar una hipótesis o la eficacia de un
rabbits, rats, hamsters, guinea pigs), birds (pigeons), tratamiento (sirva como ilustración el caso de la
cetartiodactyla (pigs), carnivores (dogs) and hipercolesterolemia familiar y el hallazgo del cone-
primates (macaques, Rhesus, African green jo Watanabe). La elaboración intelectual de la pa-
monkey). togenia de la arteriosclerosis se ha ido perfilando a
lo largo de este siglo y cada modelo ha aportado al-
Key words: gunas de las claves necesarias para entender el fas-
Arteriosclerosis. Animal models. Lipoprotein metabolism.
cinante, complejo y dinámico cuadro de la ateros-
clerosis, que amenaza con tener tintes propios en
cada localización donde se presente3.
Trabajo financiado en parte por los proyectos FISS 01/0202,
El empleo de modelos animales para el estudio
FEGA-FEOGA CAO99-014 y la Fundación Española del Cora-
de la arteriosclerosis posee, como cualquier faceta
zón. M.A. Navarro es becaria del FEGA-FEOGA.
de la actividad humana, ventajas e inconvenientes.
Correspondencia: Dr. J. Osada.
Ningún modelo reproduce exactamente la situación
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular.
humana, si es que existe una única situación huma-
Facultad de Veterinaria. Universidad de Zaragoza.
Miguel Servet, 177. 50013 Zaragoza. España. na de arteriosclerosis. Cada día se hace más patente
Correo electrónico: [email protected] que la enfermedad no es igual en los varones que en
las mujeres y que, a su vez, hay cientos de variacio-
Recibido el 19 de diciembre de 2003 y aceptado el 31 de marzo
de 2004.
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NAVARRO MA, ET AL. ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN UTILIZADOS COMO MODELOS EN LA INVESTIGACIÓN DE LA ARTERIOSCLEROSIS
Tabla 1. Ventajas y desventajas de los diferentes animales empleados para la investigación
de la aterosclerosis
Animales Ventajas Desventajas
Roedores
Cobaya Metabolismo lipoproteínico semejante al humano, Poco conocido y no bien estudiada la presencia
requiere vitamina C de procesos ateroscleróticos más allá de la
estría grasa
Conejo Existen razas de animales carentes del receptor Localización de las lesiones diferente a la humana
de LDL o hipertrigliceridémicos, tamaño y con requerimientos dietéticos exagerados
adecuado, buena respuesta al colesterol dietético, de colesterol para desarrollar la aterosclerosis,
ampliamente conocido, disponibilidad de líneas deficiencia de lipasa hepática, depósitos
transgénicas de colesterol en diversos órganos por su
limitada capacidad para eliminarlo
Hámster Metabolismo lipoproteínico semejante al humano, Poco conocido y no bien estudiada la presencia
razas susceptibles para desarrollar aterosclerosis, de procesos ateroscleróticos más allá de la
buena respuesta al colesterol dietético estría grasa
Rata Fácil obtención, tiempo de generación pequeño, Muy resistentes a la aterogénesis, HDL altas,
fácil manejo y estabulación, existencia de razas sin CETP, resistentes a la administración
con fenotipos dislipémicos de colesterol dietético
Ratón Genética muy bien definida, estirpes de alta Muy resistentes a la aterogénesis, HDL altas,
consanguinidad, fácil obtención, tiempo sin CETP, dificultad para recoger muestras
de generación pequeño, fácil manejo sanguíneas abundantes y para la disección
y estabulación, procedimientos de transgenia muy de los vasos de mediano y pequeño tamaño
desarrollados
Aves
Paloma Razas susceptibles para desarrollar aterosclerosis, No son mamíferos, carencia de Apo E, B-
48
localización, histopatología y progreso de la lesión y quilomicrones, el metabolismo proteínico
similar al humano, bajo coste y fácil manejo, varía en los períodos de puesta de huevos;
tamaño adecuado y tiempo de generación la aterosclerosis parece asociada a viriasis
pequeño, buena respuesta al colesterol dietético
Carnívoros
Perro Similitud anatómica y funcional, perfil Especie resistente al desarrollo de la
lipoproteínico bien caracterizado aterosclerosis, elevados valores de HDL, caros,
mala respuesta al colesterol dietético y
conflicto ético
Cetartiodáctilos
Cerdo Similitud anatómica y funcional, aterosclerosis Requerimiento de dietas de alto contenido en
espontánea en la aorta abdominal, disponibilidad colesterol, valor basal de colesterol bajo,
de animales más pequeños y de mutantes del poco conocido, caro y difícil de mantener
metabolismo lipoproteínico
Primates
Primates no humanos Especies muy próximas al ser humano y con Variabilidad en la aparición de las lesiones;
respuestas dietéticas muy similares, aparición caros, difíciles de albergar y manejar, poca
espontánea de la lesión disponibilidad de animales, conflicto ético
CETP: proteína transferidora de ésteres de colesterol; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Adaptada de Mog-
hadasian et al10y Moghadasian11con modificaciones.
nes polimórficas que afectan a los genes más direc- para abandonar un enfoque tan repetidamente pro-
tamente implicados en el desarrollo de la arterios- bado como parecen sugerir los autores de una re-
clerosis cuyas consecuencias anatomopatológicas ciente revisión4al preguntarse: “Can animal models
no conocemos. Hechas estas consideraciones, que be regarded as a help?The answer is a qualified
nos sitúan en un plano de humildad científica con maybe”. Nuestra postura se basa en que cada mo-
respecto al conocimiento de la arteriosclerosis hu- delo proporciona una información valiosa y que se
mana, se ha de reconocer que el punto cumbre de requieren varios para concluir que esos resultados
la arteriosclerosis, es decir, la rotura de la placa y la tengan relevancia para la especie humana. Si los re-
formación del trombo, lo presentan muy pocos mo- sultados se confirman en distintos modelos que es-
delos animales, e incluso los que lo sufren, se en- tán separados filogenéticamente, la extrapolación
cuentran filogenéticamente alejados de la especie será tanto más válida (tabla 1). Este criterio ha sido
humana. Este panorama no es razón suficiente ampliamente usado a la hora de iniciar las fases clí-
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nicas de nuevos fármacos y, a juzgar por nuestro ar- – Topografía de la aparición de la lesión.
senal terapéutico, no parece que haya funcionado – Similitud de los componentes de la lesión.
mal. –Desarrollo de complicaciones clínicas tales como
En términos generales, la experimentación ani- calcificación, isquemia, infarto de miocardio, trom-
mal posee una serie de ventajas: en primer lugar, es bosis y gangrena, aneurismas, etc.
posible elegir las especies y las subespecies más ade- El propósito de esta revisión es resumir los co-
cuadas para la experimentación, utilizando un nú- nocimientos que existen sobre características del
mero de animales suficientemente grande como metabolismo lipoproteico y el desarrollo de la arte-
para efectuar un análisis estadístico y completar los riosclerosis en algunos modelos animales presentes
estudios en un corto período. Una segunda razón es en la naturaleza.
la posibilidad de controlar las variables experimen-
tales y valorar cada una de ellas de forma indepen- Roedores
diente del resto de los factores, seleccionando ani-
males sanos o con anormalidades genéticas de Cobaya
características bien contrastadas en los que se pue- Cavia porcellus, además de requerir el aporte de
den combinar factores de riesgo y enfermedades vitamina C, presenta importantes rasgos del meta-
concurrentes. Por otro lado, el uso de animales es la bolismo lipoproteico que lo asemejan al de los hu-
única vía para desarrollar nuevos métodos de diag- manos. Así, la mayoría de su colesterol plasmático
nóstico y tratamiento, tanto preventivos como repa- se transporta en las lipoproteínas de baja densidad
radores, antes de aplicarlos a la especie humana5. (LDL), ya que posee la proteína transferidora de és-
Por último, esta utilización de modelos animales teres de colesterol (CETP); no sintetiza apolipopro-
permite trabajar en las condiciones ideales en cuan- teína (Apo) B-48 en el hígado, debido a una dismi-
to a la posibilidad de elección de especie, tiempo y nuida capacidad para editar el ARNm de la Apo B;
método de estudio, y facilita igualmente analizar el la biosíntesis y el catabolismo hepáticos del coles-
efecto de diferentes planteamientos experimentales terol son moderados, y las hembras presentan valo-
en el animal, tanto vivo como muerto, así como la res más elevados de colesterol ligado a lipoproteí-
obtención de todo tipo de muestras6-8. nas de alta densidad (cHDL) que los machos. En
En la selección de animales para el estudio de la respuesta a la ovariectomía, las hembras manifies-
aterosclerosis, hay que tener en cuenta varios crite- tan un perfil lipoproteico similar al de las mujeres
rios, propuestos por Vesselinovitch9, cuya validez menopáusicas y su respuesta a otro tipo de inter-
sigue vigente, aunque adaptada a los nuevos facto- venciones es similar a la encontrada en sujetos de
res de riesgo10,11. Estos criterios son: la especie humana. Con la administración de dietas
1. Disponibilidad y coste de adquisición de los hipercolesterolemiantes durante 3 meses, los coba-
animales. yas desarrollan lesiones aórticas que disminuyen
2.Facilidad de mantenimiento y manipulación. con la administración de ácido ascórbico. Las le-
3.Existencia de razas genéticamente puras. siones se caracterizan por la presencia de estría
4. Anatomía, fisiología y bioquímica similares a grasa y resultan más acusadas en los machos que
las de la especie humana. en las hembras. Una detallada descripción de este
5.Aparición de la enfermedad de forma espontá- modelo se encuentra en la revisión publicada por
nea o inducida por diversos agentes. Fernández12.
6.Desarrollo de lesiones con relativa facilidad.
– Manipulación nutricional que favorezca el de- Conejo
sarrollo de placas avanzadas. Desde que Anitschkow13 hace 90 años demostra-
– Tiempo relativamente corto de desarrollo de le- se la acumulación de colesterol en la aorta del co-
siones graves. nejo, esta especie ha sido ampliamente usada para
7. Tamaño adecuado de las lesiones para facili- el estudio de la arteriosclerosis, por el rápido desa-
tar la recogida y el análisis de las muestras. rrollo de las lesiones aórticas y el relativo bajo cos-
8. Desarrollo del proceso similar al de la arte- te de su mantenimiento. Una excelente revisión del
riosclerosis humana: potencial de este modelo se puede encontrar en el
– Lipoproteínas séricas y metabolismo de lípi- trabajo de Brousseau y Hoeg14.
dos. El conejo posee rasgos del metabolismo lipopro-
– Patogenia de la lesión dependiente de hiperco- teico compartidos con el hombre. Así, el hígado no
lesterolemia, hipertensión, hiperhomocisteinemia, produce Apo B-4815, las lipoproteínas que contie-
inflamación, estrés oxidativo, etc. nen Apo B son similares en su composición a las
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humanas y posee la CETP16. En cambio, se diferen- romatosas en las coronarias39. Con una estrategia
cia en la ausencia de la Apo A-II y en la baja activi- de cruces selectivos, se ha obtenido incluso una va-
dad de la lipasa hepática17. riante de los anteriores que presenta infarto de
La mayoría de los estudios publicados analizan miocardio40. En estos animales, una estenosis de
los efectos del colesterol en las dietas y, resumien- las coronarias por depósitos en el espacio subendo-
do, su aporte en éstas varía entre un 0,5 y un 4% telial induce la aparición del infarto miocárdico
del peso, con un período de administración de en- por mecanismos independientes de la cantidad de
tre 8 y 16 semanas. Con estos protocolos experi- colesterol, puesto que sus valores no son diferentes
mentales se observa un elevado valor de colesterol de los hallados en los Watanabe originales. Los in-
plasmático (> 1.000 mg/dl) transportado en LDL y, fartos reproducen el patrón de presentación suben-
principalmente, en β-lipoproteínas de muy baja docárdico observado en los humanos, ya que varias
densidad (VLDL) (70 al 80% del total del coleste- arterias están afectadas. Para explicar el fenómeno,
rol), lipoproteínas secretadas por un hígado inca- los autores describen un patrón de placa ateroma-
paz de eliminar el exceso de colesterol ingerido18-22. tosa inestable con la presencia de una delgada capa
La elevada hipercolesterolemia se traduce en pre- fibrosa y acumulación de macrófagos en su super-
sencia de lesiones aórticas en el estadio de estría ficie que podrían potenciar su rotura. Este modelo
grasa. Así, con aportes de colesterol superiores al permite el estudio de infarto de miocardio a pesar
1% del peso de la ingesta, se inducen fundamental- de que no se ha observado la rotura de placas ni la
mente lesiones con abundantes células espumo- trombosis intravascular que caracterizan el síndro-
sas23-25 y en este fenómeno parece influir la edad me coronario humano.
del conejo utilizado, más pronunciado en indivi-
duos jóvenes26. En cambio, con aportes de coleste- Hámster
rol comprendidos entre el 0,125 y el 0,5% durante El hámster sirio dorado (Mesocricetus auratus)
6 u 8 meses se observa una progresión de la estría presenta rasgos comunes con los humanos, en
grasa a la lesión ateromatosa, tal como se eviden- cuanto a su metabolismo lipoproteico: el hígado
cia por la presencia de mayor número de células únicamente produce Apo B-10041, la mayor parte
musculares lisas, depósitos de colesterol y áreas del colesterol plasmático se transporta en LDL,
necróticas en la aorta y los vasos epicárdicos27-33, las hembras presentan valores más elevados de
un fenómeno que no ocurre en los vasos intramio- cHDL42y posee una capacidad hepática de metabo-
cárdicos34. Estos datos indican que en este modelo lización del colesterol similar43. Con la ingesta de
animal, la duración del ensayo y el aporte dietético una dieta enriquecida con grasa poliinsaturada se
de colesterol pueden modular el desarrollo de los reduce su colesterol plasmático en HDL y se indu-
estadios de la arteriosclerosis hacia un patrón más ce la expresión del receptor SR-BI44-46. A pesar de
similar al humano en las lesiones aórticas, pero no estas similitudes, es un animal con una baja activi-
en los vasos intramiocárdicos. dad de la CETP, aproximadamente un 15% de la
También la localización de las lesiones parece presente en humanos47.
influida por el aporte de colesterol. Un aporte infe- La administración de una dieta suplementada
rior al 0,15% induce su aparición en la aorta torá- con grasa saturada y colesterol durante 4 semanas
cica superior, en tanto que aportes superiores a induce hipercolesterolemia y aterosclerosis, con
esta cifra producen una presencia generalizada de presencia de estrías grasas en la aorta torácica, y se
placas a lo largo de la íntima aórtica35,36. observa una menor susceptibilidad en las hembras
Existen razas de conejos, como la Watanabe que en los machos. El proceso se acentúa cuando
(WHHL) y la St. Thomas’Hospital, que presentan se induce una diabetes experimental junto con la
alteraciones del metabolismo lipoproteico y que administración de la dieta grasa48-50. En este mode-
hacen más interesante este animal. La primera de lo se ha demostrado la regresión parcial de lesión
ellas presenta un fenotipo de hipercolesterolemia en el estadio de estría grasa mediante el tratamien-
familiar, ya que presenta un defecto en el gen del to con lovastatina o suministrando dietas de bajo
receptor LDL, y los animales homocigotos alcan- contenido en colesterol y grasa51. Existen igual-
zan cifras de colesterolemia de 400 a 800 mg/dl37, mente estirpes diferentes de este animal que no
mientras que la segunda manifiesta un fenotipo de responden de la misma forma a la administración
hiperlipemia combinada familiar38. de dietas ricas en grasa y colesterol. Así, tras 12 se-
Entre los conejos Watanabe se han seleccionado, manas con esta alimentación, la variedad CR pre-
a su vez, estirpes con mayores valores de colesterol sentó valores más bajos de colesterol total en plas-
ligado a LDL (cLDL) y con desarrollo de placas ate- ma, pero más depósito en la aorta que la estirpe
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F B52. Todos estos hallazgos experimentales están un fenotipo de dislipemia y de resistencia a la insu-
1
revalidando este modelo y actualmente se utiliza lina, por lo que es un modelo animal del síndrome
ampliamente para verificar la influencia de diver- metabólico59. Ambos modelos se han empleado
sos agentes con potencial aplicación humana o para la inducción de hipercolesterolemia y el ensa-
para establecer los mecanismos de acción de otros yo de agentes hipolipemiantes58,60. Otras razas, como
agentes ya conocidos53,54. DOCA ySHR90-92, son modelos de hipertensión e
igualmente se han utilizado para verificar la influen-
Rata cia de diversos agentes de ensayo61.
Las ratas son animales comunes de laboratorio
que han servido como modelo en un gran número Ratón
de estudios sobre lipoproteínas y arteriosclerosis. El ratón es un animal ampliamente utilizado en
La rata tiene varias ventajas como animal de expe- investigación, ya que se reproduce con facilidad,
rimentación, que van desde la economía en su tiene un tiempo de generación corto y se dispone
mantenimiento hasta una buena supervivencia tras de razas puras, muchas de las cuales poseen intere-
complicados procesos quirúrgicos. Además, por su santes fenotipos heredables. Además, ocupa poco
tamaño, requiere pequeñas cantidades tanto de ali- espacio y tiene un bajo coste de mantenimiento.
mento como de los agentes que se ensayan. Los es- Sin embargo, el ratón es un animal altamente re-
tudios realizados en esta especie incluyen investi- sistente a la aterosclerosis62.
gaciones sobre la cinética de las lipoproteínas (Lp) En su metabolismo lipoproteico se asemeja a la
plasmáticas, la síntesis de colesterol, y las interac- rata, ya que produce Apo B-48 en el hígado, al edi-
ciones de las Lp y los tromboxanos o los péptidos tar el ARNm de la Apo B15; además, carece de pro-
endoteliales sobre el tono vascular. teína transferidora de ésteres de colesterol63,
La rata tiene, no obstante, algunas características de Apo (a) y por tanto de Lp(a) y de Apo D, y es un
distintas a los humanos que limitan su uso para animal HDL55. Los estudios iniciales sobre las con-
ciertos estudios de la aterosclerosis y metabolismo tribuciones genéticas a la enfermedad ateroscleró-
lipoproteico. Está clasificada como un mamífero tica se realizaron con ratones C57BL/6J, ya que
HDL, porque, a diferencia del hombre, en su plasma sólo esta raza desarrolló procesos aterogénicos in-
predominan estas lipoproteínas55. Además, la CETP, ducidos por una dieta enriquecida en grasa satura-
que desempeña un papel importante en los perfiles da y colesterol junto con ácido cólico64,65. Con esta
lipoproteicos humanos, está ausente en la rata. Tam- dieta, los ratones mostraban unos valores de coles-
bién, carece de Apo (a) y, por tanto, de Lp(a) y de terol 4 o 5 veces mayores que los presentes en los
Apo D. Otra característica de este animal es que la alimentados con una dieta estándar baja en lípidos,
metabolización del colesterol a ácidos biliares se ve y la mayoría de este incremento se hallaba en las
incrementada por el aumento del consumo de coles- fracciones que no correspondían a las HDL. Por
terol en la dieta, mientras que en otras especies ex- desgracia, este modelo no permite una representa-
perimentales y en humanos este incremento com- ción exacta de la enfermedad humana, ya que es
pensatorio de la eliminación del colesterol no se necesaria una dieta fuertemente enriquecida en
produce. Precisamente, se considera que este proce- colesterol en comparación con la humana y con un
so es el principal responsable de su resistencia para constituyente hepatotóxico, el ácido cólico. Esta va-
experimentar hipercolesterolemia, lo que indica que loración inicial de este modelo ha cambiado
entre la rata y el hombre hay diferencias sustancia- radicalmente por la posibilidad de llevar a cabo ma-
les en el metabolismo lipoproteico y en la regulación nipulaciones genéticas mediante tecnología trans-
de las lipoproteínas plasmáticas56. génica y selección de genes. Dos excelentes revisio-
La rata es muy resistente al desarrollo de ateros- nes en castellano de los modelos surgidos mediante
clerosis y, al igual que el ratón y el perro, presenta este avance tecnológico se han publicado en esta
lesiones vasculares en la íntima y en la media sólo Revista66,67.
tras el consumo de una dieta rica en colesterol junto
con la administración de tiouracilo y ácido cólico57. Aves
Entre las distintas razas de ratas existentes, la
RICO manifiesta un fenotipo hipercolesterolémico, Paloma
debido a un aumento de la síntesis de VLDL y qui- Con su dieta cotidiana, este animal presenta un
lomicrones, además de un descenso de su catabo- valor de colesterol plasmático elevado (300 mg/dl),
lismo58. Por su parte, la rata obesa Zucker presenta que se transporta fundamentalmente en las HDL
una mutación del receptor de leptina que expresa (hasta un 70%), y que aumenta hasta 2.000 mg/dl
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cuando es alimentado con dietas enriquecidas con de un año de utilización se observa un aumento del
colesterol al 0,5% y sebo bovino al 10%. En este úl- 800% de la colesterolemia y el desarrollo de lesio-
timo caso, aumentan las lipoproteínas β-VLDL y nes en la aorta abdominal, las ramas ilíacas y la ar-
LDL. Sin embargo, estos animales no poseen las teria coronaria.Si en vez de aceite de coco se em-
Apo E ni B-4868. plea el de cártamo, rico en ácido linolénico, no se
Existen razas como la Show Racer (SR) que son consigue el efecto mencionado77,78.
resistentes al desarrollo de aterosclerosis incluso
con la administración de dietas de alto contenido Cetartiodáctilos
en colesterol69, y otras, como la White Carneau
(WC), que la desarrollan espontáneamente con una Cerdo
dieta rica en grano. La susceptibilidad al desarrollo Este animal posee una serie de rasgos interesan-
de la arteriosclerosis de este último animal parece tes comparables con los de la especie humana: es
atribuible tanto a defectos hereditarios en la capa- omnívoro, presenta hábitos sedentarios y propen-
cidad de los macrófagos para exportar el coles- sión a la obesidad, y muchos de sus órganos son de
terol70-72, como en los transportadores intestinales, un tamaño similar79. A finales de los años ochenta,
localizados fundamentalmente en la porción proxi- el cerdo empezó a ser considerado un buen modelo
mal del intestino delgado, e implicados en la elimi- para el estudio del metabolismo lipoproteico y de
nación fecal de esta molécula73. la arterosclerosis. En este sentido, el cerdo posee
Las lesiones observadas en la paloma WC se lo- una distribución lipoproteínica similar a la encon-
calizan en las regiones torácica y abdominal de la trada en humanos, ya que transporta del 50 al 60%
aorta, en el tronco braquiocefálico y en las arterias del colesterol en partículas LDL80-83, aunque pre-
ilíacas, carótidas, renales y coronarias; además, senta características propias que lo diferencian del
son muy similares tanto morfológica como ultraes- hombre, como carecer de la CETP84 y de la Apo A-
tructuralmente a las humanas. Así, se pueden pre- II85. Las características de su Apo A-IV, similar a la
sentar células espumosas, depósitos de colesterol y humana en un 75,6% y con una fuerte afinidad por
acumulación de matriz extracelular. En el caso de las HDL, indican igualmente que este modelo ani-
las placas avanzadas se observan focos calcificados mal se asemeja a la especie humana más que otras
y neovascularización, y estas placas pueden llegar a especies86. Al igual que el hombre, cuando es ali-
ulcerarse y formar trombos con el consiguiente de- mentado con una dieta rica en grasa saturada (15-
sarrollo de infarto de miocardio69,74,75 en un cuadro 20%) y colesterol (1-2%), su colesterol plasmático
muy semejante al humano. Todo indica que la pa- se incrementa entre un 500 y un 800%, y a la
loma puede ser un buen modelo para el estudio de vez desarrolla complejas lesiones arterioscleró-
la arteriosclerosis. ticas6,80,82,87-95. Asimismo, una inducción de diabetes
experimental conlleva hipertrigliceridemia y una
Carnívoros aceleración del proceso arteriosclerótico96.
Los cerdos poseen un sistema cardiovascular
Perro muy similar al humano en el número de latidos y,
En este caso, también se trata de un animal con por tanto, en el flujo sanguíneo97, y su circulación
baja actividad de proteína transferidora de ésteres coronaria, de igual modo, presenta muy pocas
de colesterol, aproximadamente un 15% de la pre- arterias colaterales92. Otro aspecto destacado es la
sente en humanos47, y resistente al desarrollo de reactividad farmacológica, análoga en ambas espe-
aterosclerosis e incluso a la dislipemia moderada cies98. Los cambios experimentados en la circula-
cuando se alimenta con dietas suplementadas con ción coronaria en estos modelos de coronariopa-
colesterol y grasa. Es necesario hacerlos hipotiroi- tías se asemejan a los descritos en pacientes huma-
deos para elevar su colesterolemia. Aun en estas nos97,99. Incluso la variedad de cerdo blanco Belga
circunstancias, y en presencia de hipercolesterole- presenta muerte súbita cuando es sometido a es-
mia, no todos los animales desarrollan la enferme- trés100.
dad76. En otros trabajos se ha demostrado que se Existen variedades naturales de cerdos con feno-
requiere que las dietas enriquecidas en grasa y co- tipos interesantes para el campo de la arterioscle-
lesterol sean deficientes en ácidos grasos esenciales rosis: uno de ellos es el que presenta como caracte-
para inducir el proceso aterosclerótico. Así, em- rística principal una Apo B-100 alterada, que
pleando una dieta con un 5% en peso de colesterol provoca la enfermedad denominada disbetalipo-
y un 16% de aceite de coco hidrogenado, junto con proteinemia familiar (FDB)101. En humanos, esta
falta de aporte de ácidos grasos esenciales, después deficiencia parece deberse únicamente al cambio
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de un aminoácido de la Apo B-100102,103. Esta muta- que se refleja, a título de ejemplo, en que las Apo A-
ción provoca una unión deficiente entre las LDL y IV y C-III del macaco y del hombre son semejantes
su receptor, deficiencia similar a la que presentan en un 87% de sus aminoácidos, y para la Apo A-II
los pacientes que sufren hipercolesterolemia fami- la semejanza alcanza hasta el 94%107,108. Debido a
liar, cuyo defecto se encuentra en el receptor de esta alta similitud genética entre ambas especies,
LDL. En ambos casos, el catabolismo mediado por presentan una considerable similitud fisiológica y
el receptor se ve disminuido y produce hipercoles- comparten, por tanto, la susceptibilidad a las mis-
terolemia debida al aumento de LDL. mas enfermedades. Si bien el grupo de los prima-
Actualmente, el modelo animal que más se ase- tes no humanos es muy diverso, desde el punto de
meja a la disbetalipoproteinemia familiar humana vista del metabolismo lipoproteico podemos dife-
es una raza de cerdos con hipercolesterolemia in- renciar 2 grandes grupos: los que transportan el co-
herente a las LDL (IHLC). Las LDL de estos cerdos lesterol plasmático mayoritariamente en las HDL
son más grandes y menos pesadas que las de los (género Cebus)109y los que lo hacen en las LDL (gé-
controles, ya que están enriquecidas en ésteres de nero Macaca)110. Esta diferencia asociada a la acti-
colesterol y, a su vez, presentan un menor catabo- vidad de la CETP111no se corresponde exactamente
lismo cuando se inyectan a cerdos controles104. Por con los subórdenes taxonómicos de platirrinos y
otra parte, la lesión desarrollada de forma espontá- catarrinos, y podría contribuir a explicar las res-
nea por este animal, al año de edad, presenta focos puestas a las diferentes dietas. En este sentido, en
principales en arterias coronarias, ilíacas y femora- el mono verde africano y en el Cebus de cara blan-
les. A los 2 años, aparecen lesiones estenósicas ca se ha demostrado que el tipo de grasa de la dieta
complicadas con capas fibrosas, núcleos necróti- regula la expresión de la Apo A-I, principal consti-
cos, acumulación de colesterol, depósitos de calcio tuyente de las HDL, al aumentar la expresión de su
y neovascularizaciones en las principales arterias ARNm con el aporte de grasa saturada y disminuir
coronarias. A los 3 años, se hallan lesiones comple- con la ingesta de grasa poliinsaturada112,113. Sin em-
jas con nueva vascularización en la íntima de las bargo, el macaco desarrolla más hipercolesterole-
arterias, hemorragias y rotura de la placa105. Sin mia y menor inducción de la expresión del gen de
embargo, parece que la IHLC no es un modelo per- la Apo A-I que el mono verde africano en respuesta
fecto para estudiar la disbetalipoproteinemia fami- a una dieta rica en grasa saturada y colesterol114.
liar humane, ya que al secuenciar el ADN de la re- Igualmente, el macaco con dietas de alto contenido
gión de unión de la Apo B-100 del cerdo no se en ácidos grasos poliinsaturados presenta un des-
detectó ninguna mutación exclusiva de este alelo, y censo de las HDL, debido fundamentalmente a un
estos cerdos tienen una actividad normal del recep- elevado catabolismo de estas partículas115. Esta es-
tor de LDL. pecie es extraordinariamente sensible a la ingesta
En resumen, el cerdo es un buen modelo para el de colesterol dietético comparado con la humana,
estudio de los efectos del colesterol de la dieta y y sus concentraciones de colesterol plasmático se
otros lípidos sobre la biología de las arterias coro- llegan a elevar hasta 20 veces en algunos estu-
narias, el estudio de las complicaciones isquémicas dios116.
coronarias y su diagnóstico, y los mecanismos in- Con dietas de alto contenido en colesterol, pri-
volucrados en la restenosis tras la angioplastia, mates como los chimpancés, los monos araña, el
junto con los agentes que pueden interferir con la aullador, el Rhesus, los babuinos y los macacos de-
restenosis o prevenirla100. Asimismo, debido a las sarrollan una forma de arteriosclerosis muy similar
similitudes anatómicas y fisiológicas y en su reacti- a la humana117-119. Según el grado y la gravedad de
vidad farmacológica, el cerdo es un animal espe- las lesiones arterioscleróticas, los monos se clasifi-
cialmente recomendado para el desarrollo de nue- can en hipo e hiperrespondedores119-122; por otra
vos procedimientos terapéuticos y quirúrgicos94,106. parte, la localización de estas lesiones es muy va-
En su contra, hay que mencionar que el coste de su riable, según la especie estudiada. Así, los machos
mantenimiento y estabulación resultan prohibiti- Rhesus123 desarrollan las lesiones en la bifurcación
vos para muchos laboratorios. de la rama descendente anterior y ramas circunfle-
jas de las arterias coronarias, en tanto que en los
Primates cébidos aquéllas aparecen en la bifurcación carotí-
dea y en la coronaria120. El macaco únicamente de-
Primates no humanos sarrolla lesiones en la coronaria y no en la aorta124,
Los primates no humanos presentan una gran mientras que la situación contraria se observa en el
proximidad filogenética con la especie humana, lo mono verde africano, con preferencia hacia la aor-
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ta abdominal120. Todavía más, aun en una misma alguno de ellos sea especie protegida, los riesgos de
especie existe mucha variabilidad por la concu- su manejo y la existencia de problemas éticos limi-
rrencia de otros factores; en este sentido, macacos tan su uso en el estudio de la aterosclerosis137.
con deficiencia del receptor de LDL presentan le-
siones en la aorta y en menor extensión en las co- Conclusión
ronarias125, y en el caso del mono verde africano, A tenor de la exposición precedente, es eviden-
otros autores describen un patrón más difuso de te que se dispone de unas herramientas de traba-
presentación que el referido anteriormente126. jo poderosísimas, con un siglo de experiencia,
De todos los primates no humanos, el macaco es que permiten tanto el estudio de la implicación
el modelo que mejor representa la progresión de la de diferentes componentes ambientales en la pa-
arteriosclerosishumana en respuesta a la dieta y togenia de la arterioesclerosis, como el desarrollo
la posibilidad de su regresión y, por ende, el más de procedimientos más seguros y efectivos, y me-
empleado127-130. Sus lesiones inflamatorias y concén- nos invasivos de tratamiento. Bien es verdad que
tricas son particularmente resistentes a la regre- cuanto mayor es el conocimiento que se posee de
sión131. Así, un suplemento de vitaminas (ácido fóli- los distintos modelos animales, más evidente pa-
co,vitamina B y vitamina B) capaz de prevenir la rece que no existe uno ideal que responda satis-
12 6
hiperhomocisteinemia tuvo poco efecto sobre la va- factoriamente a todos los problemas planteados.
sodilatación dependiente del endotelio y el engrosa- Siempre habrá diferencias con la enfermedad hu-
miento de la íntima de las arterias carotideas o ilía- mana, por lo que al elegir el modelo animal hay
cas132. Este último está asociado a la presencia de que tener en cuenta el aspecto concreto que se va
radicales O– y valores elevados de NAD(P)H oxida- a estudiar7,8,10. Por ello, como no existe un mode-
2
sa, que disminuyen a medida que mejora la función lo ideal, se han de utilizar varios antes de extra-
endotelial133. En la regresión dietética también se polar los resultados de cualquier potencial trata-
observa un aumento de la actividad anticoagulante miento que estabilice la placa o que induzca su
en respuesta a la trombina en estos animales134. regresión, y su aplicación al paciente humano ha
Los macacos también presentan una respuesta a de confirmarse en voluntarios humanos4. A pe-
la angioplastia muy similar a la humana en cuanto sar de estas limitaciones, las ventajas para selec-
a la extensión de la pared arterial afectada, la rotu- cionar nuevos procedimientos diagnósticos y tra-
ra de la placa, la rotura de la media o deslamina- tamientos, así como para generar nuevos conoci-
ción, y la formación de pequeños trombos en la su- mientos sobre componentes de las placas que, a
perficie luminar dañada. En etapas posteriores, se su vez, generen nuevos diagnósticos y terapias,
produce igualmente una disminución del calibre de hacen que la utilización de modelos animales sea
la luz por contracción del vaso e hiperplasia de la imprescindible en la investigación en el campo de
neoíntima. En algunos casos en los que se observa la patología cardiovascular. El conocimiento de
un aumento del calibre vascular, éste se debe a un los modelos espontáneos de la naturaleza no se
aumento del diámetro del vaso por un proceso de ha agotado y, de hecho, puede proporcionar exce-
remodelado135. lentes resultados cuando se complementa con la
Para el estudio de la regresión también se han transgenia. La aplicación de la modificación ge-
empleado otros primates. En este sentido, Rhesus nética en el conejo y en la rata es una realidad
sometidos a un consumo de dietas hipercolestero- que está reforzando el conocimiento en el campo
lémicas ricas en grasa saturada y colesterol duran- cardiovascular obtenido en el ratón por medio de
te 5 años desarrollan un cuadro de lesiones excén- esta tecnología14. A esta tendencia se pueden aña-
tricas en la íntima de la aorta y las carótidas que dir manipulaciones transgénicas en el cerdo y los
experimenta regresión cuando posteriormente se primates que, aunque más costosas, son igual-
les alimenta con dietas desprovistas de dichos com- mente viables.
ponentes durante, al menos, 1,5 años. En cambio,
la regresión de la lesión coronaria requiere de un Perspectivas de futuro
período más prolongado130,136. El mejor conocimiento de las particularidades
En resumen, la respuesta dietética similar a la de los diferentes animales, unido al previsible
humana hace que los primates no humanos sean conocimiento del genoma de muchas de las espe-
unos excelentes modelos para el estudio de la ate- cies mencionadas, nos llevará en un corto período
rosclerosis. En cambio, la variabilidad en el desa- al análisis genómico comparado, que permitirá
rrollo de la lesión, el elevado coste y la limitada predecir el alcance fisiopatológico de muchas va-
disponibilidad de animales, unida al hecho de que riaciones génicas. Un enfoque de este tipo ya está
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NAVARRO MA, ET AL. ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN UTILIZADOS COMO MODELOS EN LA INVESTIGACIÓN DE LA ARTERIOSCLEROSIS
produciendo resultados en este momento, por 18. Thompson KH, Zilversmit DB. Plasma very low density lipopro-
tein (VLDL) in cholesterol-fed rabbits: chylomicron remnants or
comparación de los genomas de ratón y humano138.
liver lipoproteins? J Nutr. 1983;113:2002-10.
A su vez, las estrategias genómicas, mediante el de- 19. Mackinnon AM, Savage J, Gibson RA, Barter PJ. Secretion of
sarrollo de chips, permitirán conocer las respues- cholesteryl ester-enriched very low density lipoproteins by the
liver of cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis. 1985;54:145-
tas tisulares específicas a las más variadas situacio-
55.
nes ambientales3,139. La información obtenida con 20. Kroon PA, Thompson GM, Chao Y. β-very low density lipopro-
ambos enfoques supondrá un avalancha de conoci- teins in cholesterol-fed rabbits are of hepatic origin. Atheroscle-
rosis. 1985;56:323-9.
mientos de tal magnitud que su encauzamiento 21. Brattsand R. Distribution of cholesterol and triglycerides among
para establecer las categorías o patrones de expre- lipoprotein fractions in fat-fed rabbits at different levels of serum
cholesterol. Atherosclerosis. 1976;23:97-110.
sión exigirá nuevos desarrollos informáticos para
22. Schwenke DC, Carew TE. Initiation of atherosclerotic lesions in
que su manejo sea ágil y, sobre todo, para que sean cholesterol-fed rabbits, I: focal increases in arterial LDL concen-
más asequibles a los profesionales. De esta forma, tration precede development of fatty streak lesions. Arteriosclero-
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se podrán proporcionar respuestas a interrogantes
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