Chiral separation of amino-alcohols and amines by fractional reactive extraction

196 Pages·2005·1.06 MB·English

by  Steensma M.

Chiral separation of amino-alcohols and
amines by fractional reactive extraction
The research in this thesis was funded by DSM Reseach bv., Geleen, The Netherlands and by
the Institute for Mechanics, Processes and Control Twente (IMPACT).

Promotiecommissie:

Prof. dr. ir. A. Bliek, voorzitter Universiteit Twente
Prof. dr. ir. A.B. de Haan, promotor Universiteit Twente
Dr. ir. N.J.M. Kuipers, assistent-promotor Universiteit Twente
Prof. dr. ir. D.N. Reinhoudt Universiteit Twente
Prof. dr. ir. G.F. Versteeg Universiteit Twente
Prof. dr. ir. H.J. Heeres Rijks Universiteit Groningen
Dr. T. Vries Syncom, Groningen
Dr. ir. G. Kwant DSM Research, Geleen
Dr. B. Simándi Associate Professor Technische Universiteit Budapest, Hongarije

Chiral separation of amino-alcohols and amines by fractional reactive extraction
Steensma, M.
Thesis, University of Twente, The Netherlands
ISBN: 90-9019313-8

Copyright (c) M. Steensma, Enschede, 2005
All rights reserved.
Printed by Febodruk, Enschede, the Netherlands.

Cover: Clazien Medendorp
Chiral separation of amino-alcohols and
amines by fractional reactive extraction

Proefschrift

ter verkrijging van
de graad van doctor aan de Universiteit Twente,
op gezag van de rector magnificus,
prof.dr. W.H.M. Zijm,
volgens besluit van het College voor Promoties
in het openbaar te verdedigen
op woensdag 27 april 2005 om 15.00 uur

door

Maria Steensma

geboren op 12 juli 1976
te Deventer
Dit proefschrift is goedgekeurd door de promotor
Prof. dr. ir. A.B. de Haan
en de assistent-promotor
Dr. ir. N.J.M. Kuipers
Voorwoord

Het is af! En omdat geen enkel proefschrift in een vacuüm ontstaat, wil ik graag beginnen met
een dankwoord.

Allereerst wil ik mijn promotor André de Haan bedanken, niet alleen voor het vertrouwen dat
er altijd was en de vrijheid die ik heb gekregen bij het doen van dit promotieonderzoek, maar
ook voor de betrokkenheid en het geduld met name in de moeizame periode van herstel-na-
ongeluk. Mijn dagelijkse begeleider en assistent-promotor Norbert Kuipers wil ik graag
bedanken voor de plezierige begeleiding, de vele discussies, alle correcties in mijn
manuscripten en de muziekkeuze in de auto op weg naar DSM. De vakgroep
Scheidingstechnologie was en is erg gezellig; eerst met de ‘eerste lichting André’ en nu met
alle ladies, en niet te vergeten de vaste staf: Jeroen, Boris, Fahong, Karin, José, Bart, Johan,
Thijs, Renze, Paul, Daleen, Maksym, Tanja, Katarina, Lara, Meritxell, Natasja, Wytze, Hans,
Louis: bedankt!! Een speciaal woord van dank voor kamergenoot Jeroen, voor alle
gesprekken, politieke discussies en het geduldig verdragen van Rachmaninov en Bach. Ook
onze technici wil ik graag apart noemen: Bert bouwde diverse opstellingen en was mijn
klankbord als de computer weer eens vastliep, Henny hielp bij de ontwikkeling van de
analyses en heeft me tussen de bedrijven door opgeleid tot HPLC-expert, Alfons bestelde
eindeloze hoeveelheden chemicaliën, waarvan de restanten dan vervolgens weer door Anita
als afval werden afgevoerd. Daarnaast hebben vele anderen binnen de faculteit een steentje
bijgedragen aan dit project, bijvoorbeeld de mensen van de glasinstrumentmakerij, technische
dienst, bibliotheek en analysegroep.

Een grote groep studenten heeft tijdens stage, uitwisseling of afstuderen in mijn project
gewerkt. Hartelijk bedankt allemaal! Voor sommigen van jullie moet dit een frustrerende
ervaring zijn geweest, want chirale scheidingen zijn lastig (sommigen zullen hun werk alleen
terug zien in een tabel in hoofstuk 3), maar daarom waardeer ik jullie inzet des te meer! Thijs
en later Meritxell hebben gewerkt aan de meting van reactiekinetiek in vloeistof-vloeistof
systemen. Anita heeft tijdens haar stage een zeer nuttige bijdrage geleverd aan de gebruikte
analysemethoden. Maria heeft een deel van de systemen uit hoofstuk 3 doorgemeten.
Aleksandar en Freddy werkten beiden aan cyclodextrines, waarbij ik samen met Freddy heb
moeten leren dat het feit dat artikelen in druk verschijnen helaas niet betekent dat de inhoud
klopt. Rob schreef het model dat de basis vormt voor hoofdstuk 6 en Margriet heeft het
onderzoek uitgevoerd dat in hoofdstuk 7 beschreven is.

Voor de financiering van dit onderzoek wil ik graag DSM Research en het Institute of
Mechanics, Processes and Control Twente (IMPACT) bedanken. Met DSM Research,
voornamelijk in de persoon van Gerard Kwant, is regelmatig contact geweest. Gerard,
bedankt voor je belangstelling voor onze vorderingen en je waardevolle suggesties.
I
Tijdens deze jaren hebben diverse mensen ‘uit het veld’ me van de broodnodige organisch-
chemische kennis voorzien, en van hen kreeg ik ook allerlei verbindingen om als extractant te
testen. Een aantal mensen binnen Syncom wil ik graag noemen: Ton Vries, José
Nieuwenhuijzen, Wendy Hof, TUE-stagair Martijn Veld en Linda Lucas. In Nijmegen een
woord van dank voor Simona Müller en Cyrus Afraz, beiden inmiddels gepromoveerd.

Ook al is chemische technologie een prachtig vak, gelukkig bestaat er ook nog een wereld
buiten CT: immers zonder ontspanning geen creativiteit! Al mijn schaats- en fietsvriendjes en
vriendinnetjes bedankt, voor alle gezelligheid, de vakanties en fietsweekendjes en het plezier
in sport. Al zal ik nooit een fatsoenlijke bocht leren schaatsen, Skeuvel en Gesneuveld zijn
geweldig.

Muziek speelt ook altijd een grote rol in mijn leven. De afgelopen jaren heb met veel plezier
gezongen bij kamerkoor Canteklaer en bij Marion in de huiskamer. Lieve mensen, bedankt
voor de muziek en de uitgebreide evaluaties van de repetities en concerten in het Bolwerk.
Clazien, ik ben blij met je prachtige omslagontwerp!

Zonder nog meer namen te gaan noemen, wil ik verder graag alle vrienden, oud-huisgenoten
en familieleden bedanken die op de achtergrond meeleefden en informeerden of het al een
beetje opschoot met dat proefschrift, of ik nou al passende handschoentjes voor mijn linker-
en rechterhandjes had gevonden.
Papa, mama, Sybren, bedankt voor de steun en broodnodige relativering op bepaalde
momenten, voor jullie niet-aflatende belangstelling, kortom voor het thuis dat jullie vormen,
ook al ben ik al tien jaar het huis uit.
Joris, ik ben dankbaar voor alles waar geen woorden voor zijn.

Maartje

II
Contents

Summary VII
Samenvatting XI

1. Introduction 1
1.1 Chirality 1
1.2 Implications of chirality for the chemical and pharmaceutical industry 2
1.3 Economical importance of single-enantiomer technology 4
1.4 Sources of enantiopure substances 6
1.5 Importance of chiral separation technology 8
1.6 Fractional reactive extraction 10
1.7 Outline of the thesis 14

2. Feasibility of fractional reactive extraction as chiral separation technique: improved
productivity in the chiral separation of DL-leucine 19
2.1 Introduction 19
2.1.1 Selectivity versus number of stages 21
2.1.2 Flow rates and distribution ratio 21
2.1.3 Chemistry of C Hyp-Cu(II) extractant 24
12
2.2 Experimental 25
2.2.1 Materials 25
2.2.2 Extraction experiments 26
2.2.3 Determination of copper-ligand equilibrium constant 26
2.2.4 Determination of ligand exchange equilibrium constant 26
2.3 Single stage equilibrium model 27
2.4 Results 28
2.4.1 Influence of copper-ligand ratio 28
2.4.2 Influence of extractant excess 30
2.4.3 Influence of concentration level 31
2.4.4 Influence of temperature 32
2.4.5 Influence of pH 33
2.4.6 Influence of the solvent 33
2.4.7 Influence of volume ratio 34
2.5 Consequences for design 36
2.6 Conclusion 38

III
3. Identification of enantioselective extractants for chiral separation of amines and
amino-alcohols 41
3.1 Introduction 41
3.2 Theory 43
3.2.1 Chiral recognition 43
3.2.2 Separation mechanism in reactive extraction 43
3.2.3 Separation mechanisms in other chiral separations 44
3.2.4 Summary 47
3.3 Selection of candidate enantioselective extractants for amines and amino-
alcohols 47
3.4 Materials and Methods 56
3.4.1 Chemicals 56
3.4.2 Extraction experiments and chemical analysis 57
3.5 Results & Discussion 58
3.5.1 Extractant screening 58
3.5.2 Performance of non-selective candidate extractant systems 58
3.5.3 Performance of selective candidate extractant systems 61
3.5.4 Evaluation of the developed identification procedure 66
3.6 Conclusion 68

4. Influence of process parameters on extraction equilibria for the chiral separation of
amines and amino-alcohols with a chiral crown ether
77
4.1 Introduction 77
4.2 Model description 79
4.3 Materials & Methods 82
4.3.1 Materials 82
4.3.2 Determination of complexation constants K and K 82
R S
4.3.3 Partition and extraction experiments 83
4.3.4 Experimental approach 83
4.4 Results and discussion: model parameters 84
4.4.1 Partitioning ratios 84
4.4.2 Complexation constants 86
4.5 Results and discussion: extraction 89
4.5.1 Influence of solvent 89
4.5.2 Influence of extractant concentration 91
4.5.3 Influence of temperature 93
4.5.4 Influence of pH 94
4.5.5 Extractant and enantiomer recovery by back-extraction 96
4.6 Direction for optimisation 98
4.7 Conclusion 98
IV
5. Determination of reaction kinetics in reactive extraction for chiral separation of
amino acids and amino-alcohols 101
5.1 Introduction 101
5.1.1 Models for extraction kinetics in reactive extraction 102
5.1.2 Homogeneous reaction model and regime analysis 104
5.2 Simulations with crown ether extractant system 106
5.3 Experimental 107
5.3.1 Materials 107
5.3.2 Lewis cell design and operation 107
5.3.3 Chemical analysis 109
5.3.4 Data treatment 109
5.4 Simulation results 110
5.4.1 Validation of model 110
5.4.2 Influence of k on effective enhancement factor 111
L1
5.4.3 Influence of k and reversibility of reaction on regime analysis 112
L1
5.4.4 Role of acid-base dissociation and other aqueous-phase reactions 115
5.5 Experimental results 117
5.5.1 Validation of method & characterisation of Lewis cell 117
5.5.2 Reactive extraction of phenylglycinol with crown ether 119
5.5.3 Reactive extraction of PEA 122
5.5.4 Reactive extraction of DL-leucine by Cu(II)-C Hyp 123
12
5.5.5 Consequences for equipment design 125
5.5.6 Comparison crown system-C Hyp system 125
12
5.5.7 Lactic acid/alamine 336 system from literature 125
5.6 Conclusion 126

6. Multistage equilibrium modelling of fractional reactive extraction for chiral
separation
129
6.1 Introduction 129
6.2 Simulations 132
6.2.1 Numerical method 134
6.3 Results 135
6.3.1 Influence of W/S ratio 135
6.3.2 Influence of temperature, pH, extractant excess, concentration level 135
6.3.3 Influence of number of stages 140
6.3.4 Location of feed stage 141
6.3.5 Reflux 141
6.3.6 Back-extraction 146
6.4 Design considerations 148
V
6.5 Conclusion 151

7. Fractional reactive extraction pilot experiments in hollow fiber membrane
modules 153
7.1 Introduction 153
7.2 Experimental 155
7.2.1 Data treatment 156
7.3 Results and discussion 157
7.3.1 Estimation of number of stages by physical extraction 157
7.3.2 Reactive extraction: influence of solvent-to-feed ratio 158
7.3.3 Fractional reactive extraction: influence of wash-to-solvent ratio 163
7.3.4 Influence of temperature 164
7.3.5 Improvement of separation 166
7.3.6 Improvement of agreement between model and experiment 166
7.4 Conclusion 167

8. Conclusions and outlook 171
8.1 Conclusions 171
8.1.1 Development of enantioselective extractants 171
8.1.2 Extractant performance 171
8.1.3 FREX process performance 172
8.2 Comparison of FREX with current industrial separation techniques 172
8.3 Outlook 173
8.3.1 Process design 173
8.3.2 Equipment design and scale-up 174
8.3.3 Extractant development & design 174

List of symbols 175

List of publications 177

VI