Table Of ContentP. Dominiak· G. Heusch (Hrsg.) • Betablocker im neuen Jahrtausend
P. Dominiak· G. Heusch (Hrsg.)
Betablocker
im neuenJa rtausend
Mit Beitragen von
S. G. Ball H. A. Katus
M.Bohm U. Keil
K. Dalhoff M. J. Kendall
R. Dietz M. J. Landray
E. Erdmann F. C. Luft
B. Fagerberg C. Maack
C. Gohlke-Barwolf S. R. J. Maxwell
R. v. Harsdorf K. J. Osterziel
D. Hanlein W. H. T. Smith
A. Hjalmarson J. Wikstrand
J. Jahn R. Willenbrock
Prof Dr. med. P. Dominiak
Institut fur Experimentelle und Klinische Pharmakologie
und Toxikologie
Universitatsklinikum Lubeck
Ratzeburger Allee 160,23538 Lubeck, Germany
Prof Dr. med. Dr. h. c. G. Heusch
Abteilung fur Pathophysiologie
Zentrum fur Innere Medizin
U niversitatsklinikum Essen
Hufelandstra6e 55, 45122 Essen, Germany
ISBN-13: 978-3-642-93721-7 e-ISBN-13: 978-3-642-93720-0
DOl: 10.1007/978-3-642-93720-0
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Steinkopff Verlag Darmstadt
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© SteinkopffVerlag Darmstadt 2001
Softcover reprint of the hardcover I st edition 200 I
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Vorwort
Vor genau 3 Jahren haben wir hier in Hamburg, genau an gleicher
Stelle, zwanzig Jahre Metoprolol gefeiert. Seit den fruhen 70er Jahren
standen Betablocker in Deutschland zunachst fur die Therapie der
arteriellen Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit zur Ver
fugung.
Das Indikationsspektrum hat sich seitdem gewaltig geandert:
Kontraindikationen, wie zuerst der Diabetes mellitus und die Herz
insuffizienz, sind von der Kontraindikationsliste verschwunden oder
haben sich wie die Herzinsuffizienz sogar als Indikation fur die Beta
blocker herauskristallisiert.
Das Millennium bot daher einen willkommenen Anlass, Betablo
cker und besonders ihren Einsatz bei der Herzinsuffizienz erneut in
einem groBen internationalen Rahmen zu diskutieren.
Das vorliegende Buch fasst in deutscher Sprache die Beitrage
zusammen, die am 1. April 2000 im Kongresszentrum in Hamburg
einem groBen Forum vorgestellt wurden.
Speziell wurde dabei die MERIT -HF-Studie vorgestellt, die eine
Mortalitatsreduktion durch den Betablocker Metoprolol bei Patienten
mit Herzinsuffizienz demonstrieren konnte.
Dem Leser dieses Buches wird auffallen, dass Betablocker keines
wegs "alte" Medikamente sind, die ihre Meriten hinter sich haben,
sondern zum modernen Einsatz bei verschiedenen Herzerkrankun
gen gehoren. Die Herausgeber verbinden mit dem Erscheinen dieses
Buches die Erwartung, dass die interessierten Leser ihr Wissen uber
die Grundlagen und Anwendung der Betablocker vertiefen konnen.
Fruhjahr 2001 DIE HERAUSGEBER
Inhaltsverzeichnis
v
Vorwort ...............................................
Die Behandlung der Herzinsuffizienz: eine Obersicht
E. Erdmann ........................................... .
ACE-Hemmer bei der Behandlung der Herzinsuffizienz
ein Update
W. H. T. Smith, S. G. Ball ................................ 11
Behandlung der Herzinsuffizienz mit [3-Blockern
Mechanismen und klinische Ergebnisse
M. B6hm, C. Maack . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 . . . . . . . . .
Daten aus klinischen Studien zu kardioprotektiven Effekten
einer [3-Blockade
M. J. Kendall. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. 9. . . . . . . . . . .
[3-Blocker: Aktivposten in der Behandlung
der koronaren Herzkrankheit
M. J. Kendall........................................... 49
PlOtzlicher Tod: ACE-Hemmer und I3-Blocker
M. J. Landray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 .0 . . . . . . .
Kardioprotektion durch I3-Adrenozeptorblocker
spielt Lipophilie eine Rolle?
A. Hjalmarson ......................................... 67
Erlangen einer optimalen I3I-Blockade
mit Metoprolol CR/Zok
J. Wikstrand ........................................... 76
Ursachen der koronaren Herzkrankheit -
die Rolle von Hyperlipidamie, Bluthochdruck und Rauchen
U. Keil ................................................ 86
VIII • Inhaltsverzeichnis
Die koronare Herzerkrankung -
eine entzundliche oder infektiose Krankheit?
J. Jahn, K. Dalhoff, H. A. Katus ........................... 99
Koronare Herzerkrankung - Schadigung durch freie
Radikale, Schutz durch Antioxidantien unddie Rolle
von Homozystein
S. R. J. Maxwell. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
Nierenerkrankungen -
ein Faktor fur kardiovaskulare Erkrankungen
c.
F. Luft .............................................. 123
Koronare Herzerkrankung -
ist die Menopause ein Risikofaktor?
C. Gohlke-Barwolf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Hintergrund der MERIT-HF-Studie
R. Dietz, K. J. Osterziel, R. Willenbrock, D. Hanlein,
R. v. Harsdorf ........... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
MERIT -HF - Beschreibung der Studie
J. Wikstrand ........................................... 156
MERIT -HF - Mortalitats-und MorbidiHitsdaten
A. Hjalmarson, B. Fagerberg............................. 17l
Die Behandlung der Herzinsuffizienz:
eine Ubersicht
E. ERDMANN
Abteilung fur Kardiologie, Universitat zu Koln
• Zusammenfassung
N ationale und internationale Gesellschaften haben Richtlinien zur Behandlung der
Herzinsuffizienz aufgestellt: die European Society of Cardiology (ESC), die Welt
gesundheitsorganisation (WHO), der American College of Cardiology (ACC)/
American Heart Association (AHA) Task Force Report, das US Department of
Health and Human Services und die Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie. Dabei
haben sich in den letzten Jahren in der Therapie der Herzinsuffizienz bemerkens
werte Veranderungen ergeben. Die Richtlinien mussen nahezu jahrlich aufgrund
neuer Ergebnisse prospektiver, randomisierter Studien aktualisiert werden. Ein
Konsens konnte bezuglich AllgemeinmaGnahmen und medikamentoser Therapie,
nicht aber mechanischer Hilfsmittel, Schrittmacher und chirurgischer Interven
tionen erreicht werden.
Die medikamentose Basistherapie der Herzinsuffizienz besteht aus Diuretika,
Digitalis, ACE-Hemmern und I3-Blockern. Kalziumantagonisten und positiv
inotrope Substanzen (auGer Digitalis) sollten in der Therapie der Herzinsuffizienz
so weit wie moglich vermieden werden.
Thiazide, Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten werden fur die akute
und chronische Therapie der Herzinsuffizienz alleine oder in Kombination (Diu
retika-resistente Herzinsuffizienz!) benotigt. Digitalisglykoside werden bel Patien
ten mit Vorhofftimmern und hoher Kammerfrequenz oder V orhofftattern und bei
Patienten mit systolischer Dysfunktion, groG en Herzen und symptomatischer
Herzinsuffizienz NYHA-Stadium III und IV benotigt. Digitalis konvertiert Vor
hofftimmern jedoch nicht in einen Sinusrhythmus.
Heute steht auGer Frage, dass ACE-Hemmer die Prognose von Patienten mit
Herzinsuffizienz jeden Stadiums verbessern, wenn die Ejektionsfraktion reduziert
ist. Daher werden die meisten Patienten nach einem Myokardinfarkt oder nach
dem Auftreten eines Pumpversagens durch eine Myokarditis oder Kardiomyopa
thie mit ACE-Hemmern und Diuretika behandelt. Der Nutzen der ACE-Hemmer
scheint urn so starker ausgepragt zu sein, je schlechter die Situation des Patienten
ist. Eine Reduktion des relativen Risikos (Mortalitat!) ist zwischen 10 und 40 % in
Abhangigkeit von der Schwere der linksventrikularen Dysfunktion beschrieben
worden. Die Patienten mit einem hohen absoluten Risikos gewinnen dabei mehr
als die Patienten mit einem niedrigen Risiko, selbstverstandlich bei jeder gegebe
nen Risikoreduktion. In neueren Studien profitieren die meisten Hochrisiko-
2 • E. Erdmann
patienten von einer Therapie mit ACE-Hemmern, auch wenn die Pumpfunktion
normal ist (d.h. Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Diabetes mellitus, zere
brovaskuHire Erkrankungen, Hypertonie) (15). AT1-Rezeptor Antagonisten
konnen ACE-Hemmer ersetzen, wenn diese wegen Hustens nicht toleriert werden.
Bisher erscheinen ~-Blocker, abgesehen von Diuretika, die am besten unter
suchten Substanzen in der Herzinsuffizienz zu sein. GroBe kontrollierte Studien
mit Bisoprolol, Carvedilol und Metropolol zusatzlich zu Diuretika, Digitalis und
ACE-Hemmern lieferten iiberzeugende positive Ergebnisse bei Patienten mit chro
nischem LV Herzversagen. Eine 35 O/Oige Reduktion der Mortalitat und sogar eine
40 O/Oige Reduktion des plOtzlichen Herztodes wurden zweifelsfrei nachgewiesen.
Daher solI ten Patienten mit Herzinsuffizienz in allen Stadien der Erkrankung mit
~-Blockern behandelt werden.
In der Ara prospektiver, kontrollierter Studien ("evidence-based medicine")
sind Arzte gut beraten, nur solche Medikamente einzusetzen, die sich in den gro
Ben kontrollierten Studien als vorteilhaft erwiesen haben.
• Richtlinien
Nationale und internationale Gesellschaften haben unterschiedliche Richtlinien
zur Behandlung der Herzinsuffizienz ausgegeben (7, 12-14, 17). Grundsatzlich
stirn men die meisten Richtlinien beziiglich der nichtmedikamentosen und medi
kamentosen Behandlung und der Herztransplantation bei Patienten mit schwerer
linksventrikularer (LV) Herzinsuffizienz iiberein. 1m Detail bestehen jedoch
gewisse Unterschiede, die auch in neuen Entwicklungen der medizinischen For
schung und neuen publizierten Studien begriindet sind, die unsere Sichtweise
stark beeinflusst haben. Daher mag es sinnvoll erscheinen, die publizierten Richt
linien zumindest alle 2 Jahre zu aktualisieren. Unsere Erkenntnisse wachsen rasch
an, und die Kontraindikationen von gestern mogen morgen die bevorzugten Indi
kationen werden. Jedoch sollten neue Entwicklungen von der Arzteschaft nur
dann akzeptiert werden, wenn sie durch zumindest 2 groBe, positive, angemessen
dimensionierte, kontrollierte Studien bestatigt werden.
• Prophylaktische und unterstiitzende Behandlung der Herzinsuffizienz
Patienten mit kardialen Erkrankungen miissen engmaschig iiberwacht werden,
urn die Wahrscheinlichkeit der Entstehung einer Herzinsuffizienz zu vermeiden
und das Risiko anderer additiver Schadigungen zu reduzieren. Da die koronare
Herzkrankheit und die Hypertonie die am meisten verbreiteten Faktoren sind, die
letztlich in der Herzinsuffizienz resultieren (Abb. 1), ist die Behandlung dieser
Faktoren von auBerster Bedeutung. Wir wissen heute, dass Patienten mit einer
koronaren Herzkrankheit und hohen LDL-Cholesterin-Werten (> 120 mg/dL)
lipidsenkende Medikamente erhalten miissen (18). Eine antihypertensive Thera
pie reduziert nicht nur die Mortalitat, sondern auch das Risiko, eine Herzinsuffi
zienz zu entwickeln. Dies trifft auch fiir Altere zu (SHEP-Studie) (24). Patienten mit
Die Behandlung der Herzinsuffizienz: eine Obersicht _ 3
Koronare Herzkrankheit Hypertonie
/
Systolische und/oder diastolische Dysfunktion
Herzinsuffizienz
Abb.1. Die Hauptursachen der Herzinsuffizienz.
einer instabilen Angina oder einem Myokardinfarkt miissen rasch und effektiv
behandelt werden. Wenn die Myokardareale erfolgreich reperfundiert werden,
wird ein weiterer ischamischer Schaden vermieden. Nach einem Myokardinfarkt
reduzieren ACE-Hemmer (l, 2) und [3-Blocker das Risiko von Reinfarkt, Tod und
Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Eine perioperative Behandlung mit [3-Blo
ckern bei kardiovaskularen Patient en reduziert das Mortalitatsrisiko aufgrund
von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz (l8, 23, 25).
AllgemeinmaBnahmen
Sicherlich sollte Obergewicht behandelt werden, sollten Raucher aufhoren zu rau
chen, miissen kardiotoxische Substanzen vermieden werden (Alkohol in gro6eren
Mengen als ein Getrank pro Tag, arrhythmogene Medikamente) und Hypertonie,
Hyperlipidamie, Diabetes mellitus und Arrhythmien aktiv behandelt werden.
Influenza- und Pneumokokkenimpfungen sind besonders bei Alteren anzuraten,
urn das Risiko ernster respiratorischer Infektionen wahrend Herbst oder Winter
zu reduzieren. Wir raten von schwerer korperlicher Belastung ab, denken jedoch,
dass aerobe Aktivitat empfohlen werden sollte, mit Ausnahme der Ph as en einer
akuten Dekompensation. Korperliche Dekonditionierung muss vermieden
werden.
Arrhythmien konnen zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienzsymptome
fUhren. Ein Sinusrhythmus sollte so schnell wie moglich wiederhergestellt werden.
Bei Patient en mit lang anhaltendem Vorhofftimmern (> 1 Jahr) sollte eine niedrige
ventrikulare Frequenz zwischen 50 und 70 Schlagen pro Minute in Ruhe sicherge
stellt werden. Wenn die ventrikulare Frequenz wahrend milder Belastung 80 - 100
Schlage pro Minute iibersteigt, sollten ein [3-Blocker oder Amiodaron hinzugefiigt
werden. Eine Antikoagulation ist nur bei Patienten mit Vorhofftimmern oder
einem embolischen Ereignis in der Vo rgeschichte notig. Pumpversagen per se ist
keine akzeptierte Indikation fUr eine Antikoagulation (9).
Wir raten unseren Herzinsuffizienzpatienten, ihr Korpergewicht taglich zu
messen und ihre Herzfrequenz und ihren Blutdruck regelmaBig zu erfassen.
Gegenwartig besteht kein klarer Beweis, dass Ernahrungszusatze (Vitamine,
Carnitin, Koenzym Q10 oder Wachstumshormon) von irgendeinem Nutzen sind.
4 • E. Erdmann
• Medikamentose Behandlung
Wir wissen von vielen prospektiven, kontrollierten Multicenterstudien, dass eine
medikamentose Behandlung der Herzinsuffizienz effektiv ist und das Leben ver
langert. Die haufigste Ursache fur eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz ist
das Absetzen von verordneten Medikamenten.
Diuretika
AIle Diuretika werden benutzt, urn das Urinvolumen und die Natriumausschei
dung zu steigern und damit die Lastbedingungen des insuffizienten Herzens zu
reduzieren. Bei Patienten ohne Herzinsuffizienz werden Thiazide aufgrund ihrer
milden und lang anhaltenden diuretischen Wirkung bevorzugt. Bei Patienten mit
Nierenversagen werden Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid und Bume
tanid) benotigt. Bei schwerer Herzinsuffizienz werden normalerweise Schleifen
diuretika bevorzugt. Wenn deren Dosis sehr hoch wird, ist es klug, Schleifen
diuretika mit Thiaziden zu kombinieren (sequentielle Nephronblockade (4,11),
Tabelle 1). Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Stauungs
symptomen Diuretika zusammen mit ACE-Hemmern benotigen. ACE-Hemmer
allein kontrollieren gewohnlich diese Symptome bei Patient en mit Flussigkeits
einlagerung nicht (16). Wir denken, dass Diuretika allen Patienten mit Symptomen
der Herzinsuffizienz, die einen Hinweis auf oder eine Vorgeschichte einer
Flussigkeitseinlagerung haben, gegeben werden sollten.
Wenn sich eine Hypokaliamie entwickelt, muss en geringe Dosen von Spirono
lacton eher als eine Kaliumgabe hinzugefugt werden. Wenn sich eine Hyponatri
amie entwickelt, muss der Patient aggressiv mit hohen Dosen von Schleifendiure
tika und niedrigen Dosen von ACE-Hemmern und - am wichtigsten - strenger
Flussigkeitsrestriktion « 1,5 Liter pro Tag) behandelt werden.
Tabelle 1. Diuretika bei Herzinsuffizienz
1. Diuretika-resistente Herzinsuffizienz:
a. Schleifendiuretika (3 . 80 mg Furosemid + Thiazide, z.B. 5 mg Metolazon)
b. tagliche Kontrolle der Kaliumkonzentration und des Korpergewichtes
2. bei Hypokaliamie
a. Furosemid + Spironolacton (100 mg/Tag uber 3 Tage; danach 25 mg p.o.)
b. regelmallige Kontrolle der Kaliumkonzentration
3. bei Hyponatriamie
a. hohe Dosis von Schleifendiuretika (z.B. Furosemid 3 . 80 mg i.v.)
b. niedrige Dosis von ACE-Hemmern (z.B. Captopril2 . 25 mg p.o.)
c. Reduktion der FlUssigkeitsaufnahme « 1-1,5 Liter/Tag)
d Bettruhe
