annulation reaction between 1,3-dienes and sulfonium ylides

319 Pages·2016·4.13 MB·English

Université catholique de Louvain
Faculté des Sciences
Institute of Condensed Matter and Nanosciences
Molecules, Solids and Reactivity division
Development of
the (4+1) annulation reaction
between 1,3-dienes and sulfonium ylides
Olivier Rousseau
Supervisor: Prof. R. Robiette
Thesis submitted in fulfilment of
the degree of Doctor in Sciences
Louvain-la-Neuve 2016

Members of the jury
President of the jury:
Prof. Daniel PEETERS, Université catholique de Louvain
External members:
Prof. Varinder K. AGGARWAL, University of Bristol
Prof. Jean-Christophe MONBALIU, Université de Liège
Internal members:
Prof. Olivier RIANT, Université catholique de Louvain
Prof. Michael SINGLETON, Université catholique de Louvain
Supervisor:
Prof. Raphaël ROBIETTE, Université catholique de Louvain

Remerciements
Je voudrais en premier lieu adresser mes remerciements à mon promoteur,
le professeur Raphaël Robiette. C’est en effet grâce à lui que j’ai pu envisager
et mener à bien cette thèse de doctorat. Depuis le début de mon mémoire en
2010, jusqu’à la fin de ma thèse en 2015, son rôle de promoteur a toujours
été d’un très haut niveau: son intérêt porté à mon travail, sa disponibilité, sa
gentillesse, ainsi que sa patience, sont des qualités à mettre en évidence.
Secondly,IwouldliketothankprofessorsVarinderKumarAggarwal,Jean-
Christophe Monbaliu, Olivier Riant, Michael Singleton, and Daniel Peeters,
for agreeing assessing this Ph.D. thesis. I especially thank professors V. K.
Aggarwal and J.-C. Monbaliu for the required travels related to my Ph.D.
thesis defense.
MesremerciementsvontégalementauxprofesseursBenjaminElias,Charles-
AndréFustin,etOlivierRiantpourleurimplicationdansmoncomitéd’accom-
pagnement.
Je souhaite ensuite remercier une personne (presque) indispensable au bon
déroulement de toute une thèse de doctorat au bâtiment Lavoisier, Chanchan,
pour la très bonne gestion administrative qu’elle a réalisée tout au long de ma
thèse,maisaussipoursondynamisme,satrèsbonnehumeurauquotidien,ainsi
que pour l’ambiance qu’elle crée chaque jour au sein du bâtiment Lavoisier. Je
remercieégalementSabrinaetStéphaniepourtoutletravaillogistiquedenotre
laboratoire.
Un grand merci aussi à Dr. Cécile Le Duff ainsi qu’à Laurent Collard pour
leur aide précieuse respectivement en RMN et en HPLC, mais également à
Raoul Rozenberg et au Dr. Koen Robeyns pour leur support en spectrométrie
de masse et en cristallographie aux rayons X, et finalement au Dr. Thierry
Delaunay pour tous ses conseils ainsi que pour son coaching au début de ma
thèse.
JeremercieensuiteVanpourtoutletravaildesynthèseréalisédanslecadre
de mon sujet de thèse, ainsi que l’ensemble des stagiaires encadrés durant ma
thèse de doctorat : Alexandre Begasse, Arnaud Delbrassinne, et Christophe
Legrelle.
Mesremerciementsvontégalementàl’ensembledesmembresdesdifférents
laboratoires du Lavoisier que j’ai pu côtoyer durant ma thèse, pour tous les
REMERCIEMENTS
moments agréables passés en votre compagnie : merci à Thierry, Emilie, José-
phine, Jo, Stéphanie, mais également à Martin, Geoffroy, Sébastien, Maximi-
lien,Benoit,Aline,Marie-Lucie,Julia,Bruno,Jean-Pierre,Béatrice,Alexandre,
Florence, et j’en passe.
Jetiensfinalementàremercierchaleureusementmafamille,quim’aconstam-
ment encouragé et soutenu durant ma thèse, et plus particulièrement pendant
les moments les plus délicats que sont la préparation du concours du FRIA, en
début de thèse, et durant la rédaction, à l’aboutissement de celle-ci.
Abstract
Five-membered carbocycles are important features in organic chemistry
since this motif is present in a wide range of biologically active molecules. The
development of methodologies for the construction of these systems is thus
a fundamental and important issue in synthetic organic chemistry, especially
since the isolation of many cyclopentanoids terpenes in the mid seventies.
Ourlaboratoryenvisionedthe(4+1)annulationreactionbetween1,3-diene
and sulfonium ylide. Unfortunately, preliminary researches showed that reac-
tionbetweenthesetwopartnersleadsexclusivelytovinylcyclopropanes(VCP)
formationresultingfroma(2+1)annulationreaction,withnotracesofthede-
sired cyclopentenes (CP). Dr. Thierry Delaunay, during his post-doctoral stay
in our laboratory, discovered however that the bis-activation of the diene pro-
motes the VCP/CP rearrangement, allowing to smoothly rearrange the VCP
into the corresponding CP. Finally, he successfully carried out a one-pot pro-
cedure, leading to a formal (4+1) annulation methodology.
1. LiHMDS (1.1 eq.),
DCM, -78 °C, 1 h,
EtO2C CO2Et BF4 then rt, 1 h PhEtO2C CO2Et
+ Ph S
Ph Ph
2. MgI (1.2 eq.),
2
6b 2a MeCN, rt, 16 h 9ba
1 eq. 1.1 eq. 65% yield
The first objective of our thesis was to investigate the scope of this (4+1)
annulation methodology, using various 1,3-dienes and sulfonium ylides. It is
noteworthy that a significant part of this thesis was dedicated to 1,3-dienes
synthesis. After optimisation of the reaction conditions, all synthesized dienes
werethenengagedin(4+1)annulationreactionswithvarioussulfoniumylides,
giving access to fifteen cyclopentenes in moderates yields.
These promising results allowed us to envision an asymmetric version of
our methodology, using chiral sulfonium salts 38. We succeeded in synthes-
isingnineenantioenrichedcyclopentenes,inmoderateyields,butwithexcellent
enantiomeric excesses.
ABSTRACT
EtO2C CO2Et BF4 1 . LDiCHMM,D -S7 8( 0°.C75, 2e0q .m), in RE1tO2C CO2Et
R2 R1 + S R3
2. LiHMDS (0.75 eq.), R2
R3
6 38 -78 °C, 1 h, then rt, 1 h 9
3. MgI , rt, 16 h
1 eq. 1.5 eq. 2 9 examples
25-60% yield
90 to >99% ee
(25% ee for one CP)
The versatility of our methodology was next highlighted by carrying out
various derivatization reactions on one model cyclopentene. We successfully
performed an ozonolysis reaction, a selective ester reduction, a hydrogenation
of the double bond, a Krapcho decarboxylation, and a hydroboration reaction,
although the isolated yield of this latter reaction was only 9%.
Finally,weinvestigatedthemechanismoftheVCP/CPrearrangementpro-
cess, and based on Aggarwal studies, we proposed a mechanistic explanation
for the excellent enantiomeric excesses observed when using chiral sulfonium
ylides.
Résumé
Les carbocycles à cinq chaînons sont des motifs important en chimie orga-
nique étant donné la présence de ces structures dans de nombreuses molécules
biologiquementactives.Ledéveloppementdevoiesd’accèsverscesmotifsstruc-
turaux est donc un sujet d’intense efforts en synthèse organique, en particulier
depuisl’isolation,durantlesannéesseptante,denombreuxdérivésterpéniques
comportant un carbocycle à cinq chaînons.
Notre laboratoire a envisagé la réaction d’annulation (4+1) entre un diène
1,3 et un ylure de sulfonium. Des recherches préliminaires dans ce domaine
ont montré que la réaction entre ces deux partenaires conduit exclusivement
aux vinylcyclopropanes (VCP) issus de la réaction d’annulation (2+1), sans
aucune trace des cyclopentènes (CP) désirés. Le Dr. Thierry Delaunay, durant
sonstagepostdoctoraldansnotrelaboratoire,acependantmisenévidenceque
la bis-activation du diène facilite le réarrangement VCP/CP, permettant de ce
fait la transformation du VCP en CP correspondant, en utilisant des condi-
tions de réaction douces. Finalement, Dr. Delaunay a développé avec succès
uneprocédure"one-pot",permettantd’accéderàuneméthodologiederéaction
d’annulation (4+1) formelle.
1. LiHMDS (1.1 équiv.),
DCM, -78 °C, 1 h,
EtO2C CO2Et BF4 puis ta, 1 h PhEtO2C CO2Et
+ Ph S
Ph Ph
2. MgI (1.2 équiv.),
2
6b 2a MeCN, ta, 16 h 9ba
1 équiv. 1.1 équiv. rendement: 65%
Lepremierobjectifdenotrethèseétaitd’examinerlechampd’applicationde
notreméthodologied’annulation(4+1),enutilisantdiversdiènes1,3etunesé-
ried’yluresdesulfonium.Ilestànoterqu’unepartieimportantedecettethèse
a été dédiée à la synthèse de diènes 1,3. Après une optimisation des conditions
deréactions,touslesdiènessynthétisésontétéengagésdansdesréactionsd’an-
nulation (4+1) avec une gamme d’ylures de sulfonium, permettant d’accéder à
quinze cyclopentènes différents, avec des rendements modérés.
Ces résultats prometteurs nous ont poussés à envisager une version asymé-
trique de notre méthodologie, en utilisant des sels de sulfonium chiraux (38).
RÉSUMÉ
Nous avons de la sorte pu accéder à neuf cyclopentènes énantio-enrichis, avec
des rendements modérés mais avec d’excellents excès énantiomériques.
EtO2C CO2Et 1. LiHMDS (0.75 équiv.), RE1tO2C CO2Et
BF DCM, -78 °C, 20 min
R2 R1 + 4 S R3
2. LiHMDS (0.75 équiv.), R2
R3
6 38 -78 °C, 1 h, puis ta, 1 h 9
3. MgI , ta, 16 h
1 équiv. 1.5 équiv. 2 9 exemples
rendements: 25-60%
90 à >99% ee
(25% ee pour un CP)
L’intérêtdenotreméthodologieaensuiteétéillustréenréalisantdifférentes
réactions de dérivatisations sur un cyclopentène modèle. Nous avons pu réali-
seravecsuccèsuneréactiond’ozonolyze,uneréductionsélectived’undesdeux
esters, une réaction d’hydrogénation de la double liaison, une décarboxylation
deKrapcho,ainsiqu’uneréactiond’hydroboration,bienquelerendementisolé
de cette dernière réaction était seulement de 9%.
Finalement, nous avons étudié le mécanisme du réarrangement VCP/CP
et, basé sur des études du groupe du Pr. Aggarwal, nous avons proposé une
explicationmécanistiquedesexcellentsexcèsénantiomériquesobservésavecles
ylures de sulfonium chiraux.