1 Class Update with New Drug Evaluation: Oral Antifungals Month/Year of Review

26 Pages·2015·0.37 MB·English

© Copyright 2012 Oregon State University. All Rights Reserved

Drug Use Research & Management Program
Oregon State University, 500 Summer Street NE, E35
Salem, Oregon 97301-1079
Phone [phone] | Fax [phone]

Class Update with New Drug Evaluation: Oral Antifungals  

Month/Year of Review:   July 2015          Date of Last Review:        March 2013       
New Drug:  isavuconazole (a.k.a. isavunconazonium sulfate)    Brand Name (Manufacturer):    Cresemba™ (Astellas Pharma US, Inc.) 
Current Status of PDL Class: See Appendix 1.        Dossier Received:      Yes1 

Research Questions: 
 Is there any new evidence of effectiveness or safety for oral antifungals since the last review that would change current PDL or prior authorization 
recommendations? 
 Is there evidence of superior clinical cure rates or morbidity rates for invasive aspergillosis and invasive mucormycosis for isavuconazole over currently 
available oral antifungals? 
 Is there evidence of superior safety or tolerability of isavuconazole over currently available oral antifungals? 
•     Is there evidence of superior effectiveness or safety of isavuconazole for invasive aspergillosis and invasive mucormycosis in specific subpopulations? 

Conclusions: 
 There is low level evidence that griseofulvin has lower mycological cure rates and higher relapse rates than terbinafine and itraconazole for adult  1 
onychomycosis.2  There is high level evidence that terbinafine has more complete cure rates than itraconazole (55% vs. 26%) for adult onychomycosis caused 
by dermatophyte with similar discontinuation rates for both drugs.2  There is low level evidence itraconazole has higher complete cure rates than terbinafine 
(92% vs. 40%) for Candida onchomycosis.2 
 Ketoconazole is associated with increased risk of liver injury, adrenal insufficiency and drug interactions.3 
 There is high level evidence that voriconazole and posaconazole prevent more fungal infections in high risk hematology patients than fluconazole and 
itraconazole (OR= 0.47, 95% CI 0.32 – 0.69, I2=0%, p=0.0001) with no difference in overall mortality or withdrawal due to adverse events.4      
 There is moderate level evidence that isavuconazole is non‐inferior to voriconazole to reduce all‐cause mortality at 42 days from invasive aspergillosis in 
adult patients with hematologic malignancy (18.6% vs. 20.2%; adjusted absolute risk difference (AARD) = ‐1.0%; 95% CI ‐8.0%, 5.9%, Δ 10%).5 
 There is low level evidence from a very small (n=37), open‐label, non‐comparative phase 3 trial that isavuconazole is effective for mucormycosis.5  
 There is insufficient comparative safety data for isavuconazole to draw conclusions.5  
 There are no data regarding use of isavuconazole in specific populations (e.g. elderly, pediatrics).5 

Author: K. Ketchum        Date: July 2015
Recommendations: 
 Update the prior authorization criteria to reflect changes to the OHP prioritized list (Appendix 5). 
 Maintain open access to fluconazole due to high level of evidence for multiple indications (including pediatric candidiasis). 
 Maintain clinical prior authorization requirement for griseofulvin, itraconazole and terbinafine due to limited role outside of non‐funded onychomycosis.    
 Make ketoconazole non‐preferred due to increased risk of hepatotoxicity, adrenal insufficiency and drug interactions. 
 Consider allowing open access to either or both (depending on comparative pricing in executive session) voriconazole and posaconazole for hematology, 
oncology and infectious disease specialty prescribers to cover invasive aspergillosis.  All other prescribers would continue to require a clinical prior 
authorization.  
 Evaluate comparative pricing of other products in executive session for appropriate PDL placement.  

Purpose for Class Update: 
Isavuconazole (Cresemba™) was approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) in March 2015 for invasive aspergillosis and invasive 
mucormycosis in adults.6  This review evaluates its place in therapy and reconsiders current coverage policies in light of any new evidence and changes to the 
Oregon Health Plan (OHP) prioritized list.7  

Previous Conclusions and Recommendations (2010): 
 Evidence does not support a difference in efficacy/effectiveness 
 Evidence does not support a difference in harm/adverse events 
 Recommend inclusion of at least one medication from this group  2 
 Recommend including nystatin for pediatric use 

Background: 
The oral antifungal class was ranked 82nd by net OHP fee‐for‐service drug costs in Q1‐2015 ($21,000).  Generic fluconazole was associated with 78% of claims and 
generic nystatin 18% of claims.  Appendix 1 provides a summary of FDA approved and off‐label indications for oral and buccal antifungals as reported in 
Micromedex™.8 The OHP prioritized list ranks candidiasis of the mouth, skin and nail at line 590, dermatophytosis of the scalp, hand, body at line 547, and 
dermatophytosis of the nail, groin and foot  at line 495.7  The funding line is currently line 476.7  Many of these indications are funded on line 141 if they occur in 
an immunocompromised host.7   But, notably, onychomycosis is not on line 141 and is not funded except under the co‐morbidity rules.7  

Superficial dermatophyte infections (i.e. ringworm) of the skin and scalp are very common occurring at a 10‐20% lifetime incidence in the general population.9   
These specific infections are characterized by itchy, red skin lesions.10  The majority of cases are caused by Epidermophyton, Trichophyton and Microsporum 
which survive on keratin.11  They can be spread via close person‐to‐person contact or contact with infected pets.  The infections are named by location (e.g. tinea 
capitis and tinea pedis).11  Topical antifungals (except nystatin) are recommended and effective for treatment11 but oral antifungals are indicated for 
immunocompromised patients.10 Secondary bacterial infections are a potential complication.10  Tinea unguium (i.e. onychomycosis) is a dermatophyte infection 
of the nails though Candida accounts for 5–10% of all cases.2  It is a cosmetic concern but can also cause mild to moderate pain resulting in difficulty in wearing 
footwear and walking.2,12  It can serve as a reservoir for fungi that spreads to feet, hands and groin and may increase the risk of secondary bacterial infection for 
immunocompromised patients.12  Topical antifungals are not generally effective for onychomycosis and even oral therapy has a high rate of initial treatment 
failure.12  Recurrence rates are 40%‐70%.2   
Author: Ketchum      Date: July 2015
Oral candidiasis (i.e. thrush) is the most common fungal infection in humans with reported asymptomatic carrier rates of up to 75%.13  The highest rates of 
symptomatic disease are in patients with impaired immune systems (e.g. patients infected with human immunodeficiency virus [HIV], patients on the extremes 
of age, and oncology chemotherapy or organ transplant patients).13  Other risk factors include use of inhaled corticosteroids or use of broad spectrum 
antibiotics.13  Complications of oral candidiasis are uncommon but mouth pain may lead to nutritional deficit.13  Topical therapies (troches, buccal tablets or 
suspensions) can be effective for mild disease but systemic fluconazole is recommended for all patients (including children).13  Relapse rates in clinical trials 
range from 28‐75% of patients.13  

The incidence of invasive fungal infections has increased in the last decade, likely because of the increasing number of patients at risk due to advances in 
oncology chemotherapy, hematopoietic stem cell transplant and organ transplant.14  Candidiasis and aspergillosis are the most common pathogens.14   
Mucormycosis is still rare but increasing in prevalence.14  Other systemic fungal infections include by histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, 
blastomycosis, paracoccidioidomycosis, and sporotrichosis.14   Generally, in the immunocompetent host, these cause mild or asymptomatic disease but can 
become invasive in immunocompromised hosts.14  Fusarium and Cryptococcus species are additional opportunistic fungi.14      

Candida infections “range from non–life‐threatening mucocutaneous disorders to invasive disease that can involve any organ.”15  Most severe cases affect 
immunocompromised or critically ill patients where mortality rates are highest.15  The Infectious Diseases Society of America (IDSA) published evidence‐graded 
treatment guidelines for localized (e.g. vulvovanginal, urinary tract, or esophageal) and systemic infections, including complications such as endocarditis and 
meningitis, in 2009.15 Fluconazole is recommended as initial treatment for most localized and systemic infections in immunocompetent adults and children due 
to its good bioavailability, penetration into the central nervous system and intraocular pentration.15  The other azole antifungals (itraconazole and voriconazole) 
3 
demonstrate similar activity against Candida.15  Central nervous system infections or infections in immunocompromised patients require initial treatment with 
intravenous antifungals (e.g. caspofungin, micafungin or amphotericin B) but recommendations include a step down to oral fluconazole upon improvement.15  
All azoles and flucytosine should be avoided in pregnant women due to documented birth defect risks.15  Fluconazole is an initial recommendation for antifungal 
prophylaxis for adult and pediatric patients at high risk of candidiasis (e.g. organ transplant patients, intensive care patients in units with high rates of 
candidiasis, patients with chemotherapy‐induced neutropenia and stem cell transplant patients with neutropenia).15  

Aspergillus species are associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis, which occurs almost exclusively in patients with cystic fibrosis or asthma and is 
generally treated with steroids.16  Oral azole antifungals may be used to reduce steroid doses.16  Other clinical forms of aspergillosis include chronic infection, 
which affects patients with underlying lung disease, and invasive pulmonary aspergillosis affecting patients with prolonged neutropenia, advanced HIV infection, 
inherited  immunodeficiency and patients who have undergone allogeneic hematopoietic stem cell transplantation or  lung  transplantation.16,17  It is the most 
common fungal pathogen in febrile neutropenic patients.17  Invasive disease focuses in the lungs and sinuses but may disseminate.17 Voriconazole is 
recommended as primary treatment for most patients though; few randomized trials have been performed.17 Posaconazole or itraconazole are recommended 
for prophylaxis in high‐risk patients.17 

Mucormycosis, caused by fungi commonly found in soils and decaying vegetation (e.g. Rhizopus, Mucor, Lichtheimia), is responsible for serious rhino‐orbital‐
cerebral and pulmonary infections in immunocompromised hosts and diabetics with ketoacidosis.18,19  Rhizopus thrives in high glucose, acidic conditions.18  It 
also prefers a high iron environment which is accentuated in the presence of deferoxime and the iron‐chelates it produces.18  While rare (0.4 – 1.7 cases per 
million/year), it is highly fatal (24‐49%).19 Mucormycosis appears more prevalent after natural disasters (e.g. tornados), in combat zones and is associated with 
penetrating trauma.18,19  Current treatment recommendations include surgical debridement and amphotericin B.18    
Author: Ketchum      Date: July 2015
Methods: 
A Medline literature search for new systematic reviews and randomized controlled trials (RCTs) assessing clinically relevant outcomes to active controls was 
conducted. The Medline search strategies used for this review are available in Appendix 4, which includes dates, search terms and limits used. The OHSU Drug 
Effectiveness Review Project, Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Cochrane Collection, National Institute for Health and Clinical Excellence 
(NICE), Department of Veterans Affairs, BMJ Clinical Evidence, Dynamed, and the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) resources were 
manually searched for high quality and relevant systematic reviews. When necessary, systematic reviews are critically appraised for quality using the AMSTAR 
tool and clinical practice guidelines using the AGREE tool. The FDA website was searched for new drugs, indications, and safety alerts. Finally, the AHRQ National 
Guideline Clearinghouse (NGC) was searched for updated and recent evidence‐based guidelines. The primary focus of the evidence is on high quality systematic 
reviews and evidence‐based guidelines.  

Systematic Reviews: 

Onychomycosis 
A fair quality systematic review of oral onychomycosis therapy published in December 2013 included 46 placebo or active RCTs of terbinafine, fluconazole, 
itraconazole, posaconazole, griseofulvin, and ketoconazole and compared clinical or mycological cure rates.20  Study rigor was not reported.  There was no 
formal pooling of results but the authors concluded fluconazole, itraconazole and terbinafine were effective.  Terbinafine produced the “best result” when 
dermatophyte was the pathogen and the azoles were recommended for Candida infections.20     

4 
Gupta and Paquet published a fair quality qualitative systematic review of oral onychomycosis therapy in children that included 26 publications.21  Case reports 
(18) and retrospective studies (3) were also included because of the lack of information in this population.21  Interventions included terbinafine, itraconazole, 
griseofulvin and fluconazole.21   Sample sizes were very small (1 – 19).21   Outcomes were converted to “complete cure”, defined as 100% visual clearing of the 
nail or negative fungal culture, in order to pool the data.21   Overall, oral therapy resulted in a complete cure rate in 70.8% of patients (n=151).21   The authors 
concluded systemic antifungals for pediatric onychomycosis was safe and effective.21 

Aspergillosis 
Cochrane published a systematic review of the effectiveness and safety of antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic 
fibrosis.22  Four trials were identified but no studies met the inclusion criteria.  

Antifungal prophylaxis in hematology patients 
Ping et al. published a good quality meta‐analysis comparing oral first generation azoles (fluconazole and itraconazole) to oral second generation azoles 
(voriconazole and posaconazole) for prophylaxis of fungal infections in hematology patients.4  Four RCTs (n=2267) were included that reported proved or 
probable invasive fungal infections as the outcome.4  Second generation azoles reduced the odds of fungal infection (OR= 0.47, 95% CI 0.32 – 0.69, I2=0%, 
p=0.0001).4  There was no difference between the regimens on overall mortality or withdrawal due to adverse events.4      
Author: Ketchum      Date: July 2015
New Guidelines: 

Onychomycosis 
British Association of Dermatologists (BAD) produced a good quality guideline for management of onychomycosis that was intended for implementation by the 
British National Health Service.2  Twelve weeks of itraconazole and 12‐16 weeks of terbinafine are recommended first line treatment for adult toenail 
onychomycosis based upon at least one high‐quality meta‐analysis, systematic review or RCT.2  Terbinafine has reported better complete cure rates (100% 
absence of clinical signs and negative mycology results) than itraconazole (55% vs. 26%) and lower relapse rates (23%‐21% vs. 53%‐48%) for dermatophyte 
onychomycosis.2  Itraconazole is considered more effective for Candida onychomycosis.2 Terbinafine is well tolerated but there have been rare reports of 
Stevens–Johnson syndrome, and serious hepatic toxicity in patients with existing liver disease.2  Reported adverse effects of itraconazole included hepatitis and 
prolonged QT interval.  Discontinuation was similar for both drugs and lower if either was given as a pulse regimen rather than continuously.2 Fluconazole is 
recommended for patients unable to tolerate itraconazole or terbinafine based upon at least one high‐quality systematic review of case–control or cohort 
studies.2 Griseofulvin has poor oral bioavailability unless taken with fatty foods, lower mycological cure (negative mycology results but clinical signs remain) rates 
(30–40%) and higher relapse rates so, is not recommended unless other drugs are unavailable or contraindicated based upon well‐conducted case–control or 
cohort studies with a low risk of confounding, bias or chance.2  Reported adverse effects included nausea and rashes in 8–15% of patients.2  The BAD also 
provide recommendations in special populations.2 Onychomycosis is present in up to 33% diabetics and considered a predictor for the development of diabetic 
foot ulcers.2   There is reportedly a prevalence of 30% in HIV patients.2  Terbinafine is recommended for both cases due to lower risk of drug interactions and 
high efficacy.2  Recommendations for children are similar to adults but with lower levels of evidence.  

Invasive fungal infections in cancer patients 
5 
The Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Oncology updated treatment recommendations for fungal infections in cancer 
patients.23  The guideline focused on patients with solid tumors or hematologic malignancies and includes treatment of acute invasive infections caused by 
Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Scedosporium, Fusarium, Zygomycetes, and Trichosporon.  The literature search end date was June 2012.23  IDSA evidence 
levels were used: I‐ at least 1 properly conducted RCT, II‐ at least 1 well‐designed, non‐randomized controlled clinical trial or dramatic results of uncontrolled 
experiments, III – expert opinion.23  Intravenous therapies are frequently required for initial therapy with step‐down to oral therapies when clinically indicated.   
Oral therapies include: voriconazole (level I) is recommended for invasive aspergillosis and posaconazole is second‐line treatment (level II).23  Voriconazole or 
fluconazole is recommended (level I) for candidemia in non‐neutropenic patients.23    Posaconazole is recommended first‐line for mucormycosis (level III).23     
Voriconazole is recommended for the very rare Scedospoirum and Trichosporon infections and fusariosis (level III).23   Posaconazole is recommended for 
Scedospoirum (level III).23  

Mucormycosis 
The European Conference on Infections in Leukemia published diagnosis and treatment guidelines for mucormycosis.24  Evidence is very limited because of the 
rarity of the disease.  The guidelines apply to all patients (hematologic and non‐hematologic) because existing studies are in mixed populations.24  A consensus 
based approach was used using IDSA evidence levels where possible: I‐ at least 1 properly conducted RCT, II‐ at least 1 well‐designed, non‐randomized controlled 
clinical trial or dramatic results of uncontrolled experiments, III – expert opinion.24 The conference attendees acknowledge relationships with multiple 
manufacturers and the conference was funded by an unrestricted grant from Astellas Pharma, Gilead Sciences, Mercke Sharp Dohme, Pfizer and Schering 
Plough.24  Amphotericin B deoxycholate is recommended (level II) and is FDA‐approved for mucormycosis.  Posaconazole is recommended second‐line (level II) 
and for maintenance treatment (level III) using data from 2 separate but overlapping compassionate use protocols (n=104).24  Overall, 73% of patients survived 1 
Author: Ketchum      Date: July 2015
month post‐therapy for the infection.  Isavuconazole in vitro activity is mentioned in the guidelines but clinical data were not available at the time of 
publication.24 

European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases and European Confederation of Medical Mycology published joint clinical guidelines for the 
diagnosis and management of mucormycosis.19  The methods for evidence gathering, grading (IDSA) and consensus approach were published for transparency.19   
Multiple industry funding declarations encompass more than one complete page of the publication.19  Posaconazole is recommended for prophylaxis in 
neutropenic or graft versus host disease patients in an “outbreak situation” (level III) but the authors acknowledge this is a contrived situation.19  Posaconazole is 
recommended second‐line for treatment (level II) based upon the compassionate use data mentioned above and only if liposomal amphotericin B in not 
effective or not tolerated.19  Isavuconazole is not mentioned in the guidelines.  

Hyalohyphomycosis 
European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases and European Confederation of Medical Mycology published joint clinical guidelines for a 
heterogeneous group of mycoses defined by the presence of hyaline hyphae.19   This includes the genera of Fusarium, Scedosporium, Acremonium, 
Scopulariopsis, Purpureocillium and Paecilomyces which are increasingly affecting severely immunocompromised patients.19  The guideline covers epidemiology, 
clinical spectrum, diagnosis and therapy, mainly for species associated with the genera Fusarium and Scedosporium. The methods for evidence gathering, 
grading (IDSA) and consensus approach were published for transparency.19  Voriconazole is recommended first‐line treatment for both species (level II) with 
posaconazole recommended for Fusarium salvage treatment (level II).19     

New Safety Alerts: 
6 

Ketoconazole – 7/26/20133 
The FDA updated the label to limit the use of oral ketoconazole due to potentially fatal liver injury, risk of drug interactions and adrenal gland problems.  It 
should only be used for treatment of fungal infections when alternative antifungal therapies are not available or not tolerated.    The black box warning was 
revised to include a contraindication in patients with liver disease.  Serious liver damage has occurred in patients on high doses for short duration and low doses 
for long duration with no other obvious signs of liver injury.  Ketoconazole may cause adrenal insufficiency by decreasing the production of corticosteroids.    

New Formulations or Indications: 

No new indications or formulations identified.  

Randomized Controlled Trials: 

50 potentially relevant clinical trials were identified from the literature search.  After further review, 0 trials were relevant head‐to‐head comparisons of oral 
antifungals and were therefore excluded.   

Author: Ketchum      Date: July 2015
NEW DRUG EVALUATION:  

See Appendix 3 for Highlights of Prescribing Information from the manufacturer, including indications, dosage and administration, formulations, 
contraindications, warnings and precautions, adverse reactions, drug interactions and use in specific populations. 

ClinicalTrials.gov lists 29 studies but, the majority is pharmacokinetic and drug interaction studies.25  There is 1 Phase 2/3 study listed (NCT00413439 – 
prophylaxis in chemotherapy patients, n=18) and 3 phase 3 (NCT00413218 ‐ invasive Candida treatment, n=450; NCT00634049 aka VITAL – renally impaired 
aspergillosis treatment, n=150; NCT00412893 aka SECURE – invasive aspergillosis treatment, n=527).25   NCT00412893 has results posted.25   No published 
placebo‐controlled trials of isavuconazole were identified (see Appendix 4).   The manufacturer’s dossier identifies a New England Journal of Medicine 
publication of the SECURE trial is pending.1  The FDA Summary Review identified 2 Phase 3 studies, one in patients with invasive aspergillosis (presumably 
SECURE) and another in patients with invasive fungal disease including invasive mucormycosis (presumably VITAL).5  The FDA narrative5  is summarized below.  

Clinical Efficacy5: 
Isavuconazole 200 mg intravenous (IV) loading dose 3 times per day for 2 days followed by 200 mg IV or orally once a day was compared to voriconazole 6 mg/kg 
IV every 12 hours for 24 hours followed by 4 mg/kg IV or orally every 12 hours in a randomized, double‐blind, non‐inferiority study of invasive aspergillosis 
treatment. Patients were treated for 7 days after resolution of all clinical signs of infection, or a maximum of 84 days.  The non‐inferiority delta was 10% for the 
primary endpoint for all‐cause mortality through day 42 and was judged to be reasonable by the FDA reviewer.  Patients were adults, primarily with hematologic 
malignancy.  Patients with a creatinine clearance of less than 50mL/min were excluded.  The trial enrolled 527 patients but excluded 11 because they did not 
take the study drug, leaving 258 in each group.   After randomization, patients were screened against criteria for proven, probable, possible or no invasive fungal 
7 
disease.  An additional 244 patients were excluded from the modified intention‐to‐treat (mITT) population because they did not meet the criteria for proven or 
probable invasive fungal disease.  The mITT population consisted of 123 isavuconazole and 108 voriconazole patients.  Using the ITT, the rate of all‐cause 
mortality at day 42 was 18.6% in the isavuconazole group compared to 20.2% in the voriconazole group, with an adjusted absolute risk difference (AARD) of ‐
1.0% (95% CI ‐8.0%, 5.9%), thus meeting the non‐inferiority delta.  This was confirmed with the mITT (AARD = ‐2.7% 95% CI ‐13.65, 8.2%). 

The second trial was an open‐label, non‐comparative trial for treatment of invasive fungal disease caused by Aspergillus in patients with renal impairment or 
caused by rare filamentous fungi.  Only the rare filamentous fungi results were used by the FDA for the invasive mucormycosis indication.  Survival status was 
recorded at Days 42, 84 and 4 weeks after the last dose of isavuconazole, with Day 42 designated by the FDA as the most relevant endpoint.  The mITT‐
Mucorales population included patients classified as having infection due Mucorales only (n=37).  The all‐cause mortality at day 42 was 14/37 (37.8%).  These 
results were compared to 2 epidemiologic reports (n=22, n=241) where untreated mucormycosis mortality ranged from 95% to 97%.  Patients were also 
matched to 3 controls who received amphotericin B from the Fungiscope Registry Database.  The results of the matched control mortality comparison were:  
isavuconazole 7/21 (33.3%; 95% CI 14.6%, 57.0%) and amphotericin B 13/33 (39.4%; 95% CI 22.9%, 57.9%).  

Clinical Safety5: 
The safety database consists of 1692 subjects, including 1145 healthy volunteers from Phase 1 and 2 studies.    The mean duration of exposure was 60 days.    
The SECURE trial treatment‐emergent adverse events were more common in the voriconazole group (59.8%) than the isavuconazole group (42.4%, p < 0.001) 
and fewer isavuconazole patients withdrew due to adverse events (14.4% versus 22.8%, p=0.017).1  Exclusion criteria from the SECURE study included hepatic 
dysfunction, patients with creatinine clearance of < 50ml/min, chronic aspergillosis, aspergilloma or allergic aspergillosis, previous antifungal therapy of more 
Author: Ketchum      Date: July 2015
than 4 days, CD4 counts < 200 cells/mm or AIDS, mechanical ventilation or a case that is unlikely to survive 30 days.1  Data are still insufficient to draw definite 
conclusions about the relative safety of isavuconazole in a clinical setting.  

Pharmacology and Pharmacokinetic Properties26: 

Parameter 
“Isavuconazole inhibits the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of cytochrome 
P‐450 dependent enzyme lanosterol 14‐alpha‐demethylase. This enzyme is responsible for the conversion of lanosterol to ergosterol. An 
accumulation of methylated sterol precursors and a depletion of ergosterol within the fungal cell membrane weakens the membrane 
Mechanism of Action  structure and function. Mammalian cell demethylation is less sensitive to isavuconazole inhibition.”26 
Oral Bioavailability   98% (with or without food) 
Distribution and  Volume of distribution  ~450 liters;  
Protein Binding  99% protein bound, predominantly to albumin 
Elimination  46.1% feces; 45.5% urine 
Half‐Life   130 hours 
Metabolism  prodrug isavuconazonium sulfate is rapidly hydrolyzed in blood to isavuconazole; isavuconazole is CYP 3A4 and 3A5 substrate 

References: 
8 
1.   Astellas Pharma Global Development, Inc. CRESEMBA® (isavuconazonium sulfate) AMCP Dossier Version 1.0. 
2.   Ameen M, Lear J t., Madan V, Mohd Mustapa M f., Richardson M. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of 
onychomycosis 2014. Br J Dermatol. 2014;171(5):937‐958. doi:10.1111/bjd.13358. 
3.   U.S. Food & Drug Administration. Drug Safety and Availability > FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) 
oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. July 2013. 
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm. Accessed May 12, 2015. 
4.   Ping B, Zhu Y, Gao Y, Yue C, Wu B. Second‐ versus first‐generation azoles for antifungal prophylaxis in hematology patients: a systematic 
review and meta‐analysis. Ann Hematol. 2013;92(6):831‐839. doi:10.1007/s00277‐013‐1693‐5. 
5.   U.S. Food & Drug Administration. Summary Review ‐ Cresemba. July 2014. 
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207500Orig1207501Orig1s000SumR.pdf. Accessed May 13, 2015. 
6.   U.S. Food & Drug Administration. CRESEMBA Approval history. 
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory. Accessed April 27, 2015. 
Author: Ketchum      Date: July 2015
7.   Oregon Health Authority. Health Evidence Review Commission prioritized list of health services. January 2015. 
http://www.oregon.gov/oha/herc/Pages/PrioritizedList.aspx. Accessed May 6, 2015. 
8.   MICROMEDEX® [database online]. United States: Truven Health Analytics Inc.; 2015. 
http://www.micromedexsolutions.com.liboff.ohsu.edu/micromedex2/librarian. Accessed May 6, 2015. 
9.   Tinea corporis. In: Dyanmed [database online]. Vol 2015th ed. United States: EBSCO Information Services; 2014. 
http://web.b.ebscohost.com.liboff.ohsu.edu/dynamed/detail?sid=490da25e‐60a8‐4ec2‐9a6b‐
b39295cc280e%40sessionmgr114&vid=3&expand=General‐
Information&hid=101&bdata=JnNpdGU9ZHluYW1lZC1saXZlJnNjb3BlPXNpdGU%3d#db=dme&AN=113683&anchor=General‐Information. Accessed 
May 7, 2015. 
10.   Ely JW, Rosenfeld S, Seabury Stone M. Diagnosis and management of tinea infections. Am Fam Physician. 2014;90(10):702‐710. 
http://www.aafp.org.liboff.ohsu.edu/afp/2014/1115/p702.html.  Accessed May 7, 2015. 
11.   Goldstein AO, Goldstein BG. Dermatophyte (tinea) infections. In: UpToDate [database online]. Vol 2015th ed. United States: Wolters Kluwer 
Health; 2015. http://www‐uptodate‐com.liboff.ohsu.edu/contents/dermatophyte‐tinea‐
infections?source=search_result&search=tinea&selectedTitle=1%7E126#PATIENT_INFORMATION. Accessed May 6, 2015. 
9 
12.   Goldstein A. Onychomycosis. In: UpToDate [database online]. Vol 2015th ed. United States: Wolters Kluwer Health; 2014. http://www‐
uptodate‐com.liboff.ohsu.edu/contents/onychomycosis?source=search_result&search=tinea&selectedTitle=5%7E126. Accessed May 6, 2015. 
13.   Oral candidiasis. In: Dyanmed [database online]. Vol 2015th ed. United States: EBSCO Information Services; 2014. 
http://web.b.ebscohost.com.liboff.ohsu.edu/dynamed/detail?sid=490da25e‐60a8‐4ec2‐9a6b‐
b39295cc280e%40sessionmgr114&vid=10&hid=101&bdata=JnNpdGU9ZHluYW1lZC1saXZlJnNjb3BlPXNpdGU%3d#db=dme&AN=114902. Accessed 
May 7, 2015. 
14.   Carver PL. Chapter 99. Invasive Fungal Infections. In: Pharmacotherapy. Vol Ninth. United States: McGraw‐Hill Medical; 2014. 
http://accesspharmacy.mhmedical.com.liboff.ohsu.edu/content.aspx?bookid=689&sectionid=45310540. Accessed May 8, 2015. 
15.   Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious 
Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503‐535. doi:10.1086/596757. 
16.   Allergic bronchopulmonary aspergillosis: In: DynaMed [database Online]. Vol 2015th ed. United States: EBSCO Information Services; 2014. 
http://web.a.ebscohost.com.liboff.ohsu.edu/dynamed/detail?sid=33c53e33‐c227‐487b‐9e85‐
Author: Ketchum      Date: July 2015
0fa4deffb4ac%40sessionmgr4002&vid=9&hid=4112&bdata=JnNpdGU9ZHluYW1lZC1saXZlJnNjb3BlPXNpdGU%3d#db=dme&AN=115466&anchor=D
escription. Accessed May 8, 2015. 
17.   Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. 
Clin Infect Dis. 2008;46(3):327‐360. doi:10.1086/525258. 
18.   Cox GM. Mucormycosis (zygomycosis). In: UpToDate [database Online]. Vol 2015th ed. United States: Wolters Kluwer Health; 2015. 
http://www‐uptodate‐com.liboff.ohsu.edu/contents/mucormycosis‐zygomycosis?source=preview&search=mucormycosis&language=en‐
US&anchor=H1&selectedTitle=1~69#H1. Accessed May 8, 2015. 
19.   Cornely OA, Arikan‐Akdagli S, Dannaoui E, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of 
mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect. 2014;20:5‐26. doi:10.1111/1469‐0691.12371. 
20.   De Sá DC, Lamas APB, Tosti A. Oral therapy for onychomycosis: an evidence‐based review. Am J Clin Dermatol. 2014;15(1):17‐36. 
doi:10.1007/s40257‐013‐0056‐2. 
21.   Gupta AK, Paquet M. Systemic antifungals to treat onychomycosis in children: a systematic review. Pediatr Dermatol. 2013;30(3):294‐302. 
doi:10.1111/pde.12048. 
10 
22.   Elphick HE, Southern KW. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fibrosis. [Review][Update of 
Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD002204; PMID: 22696329]. Cochrane Database Syst Rev. 2014. doi:10.1002/14651858.CD002204.pub3. 
23.   Mousset S, Buchheidt D, Heinz W, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients—updated recommendations of the 
Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2014;93(1):13‐32. 
doi:10.1007/s00277‐013‐1867‐1. 
24.   Skiada A, Lanternier F, Groll AH, et al. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines 
from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica. 2013;98(4):492‐504. doi:10.3324/haematol.2012.065110. 
25.   Isavuconazole ‐ List Results. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=isavuconazole&Search=Search. Accessed May 13, 
2015. 
26.   Astellas Pharma US, Inc. Cresemba label. March 2015. 
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207500Orig1s000lbl.pdf. Accessed May 12, 2015. 

Author: Ketchum      Date: July 2015