Table Of ContentN. Rietbrock, B. Schnieders, J. Schuster
(Herausgeber)
Nitrattherapie heute
J.
N. Rietbrock· B. Schnieders . Schuster
(Herausgeber)
Nitrattherapie
heute
Die Bedeutung von Phannakodynamik
und Phannakokinetik für
Arzneifonn, Dosierung und klinische Wirksamkeit
Friedr. Vieweg & Sohn Braunschweig/Wiesbaden
Das Symposium "Nitrattherapie heute" fand in Heidelberg statt und wurde in Zusammenarbeit
mit dem Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitiit, Abteilung für Klinische Pharma
kologie, Frankfurt, und dem Institut für Arzneimittel des Bundesgesundheitsamtes, Berlin,
durchgeführt.
Alle Rechte vorbehalten
© Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbH, Braunschweig 1986
Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen
Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere
für Vervielfältigungen, übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektro
nischen Systemen.
ISBN-13: 978-3-528-07932-1 e-ISBN-13: 978-3-322-87597-6
001: 10.1007/978-3-322-87597-6
Inhaltsverzeichnis
Begrüßung .... 1
N. Rietbrock
I. Pharmakodynamik organischer Nitrate
Möglichkeiten und Grenzen pharmakologischer Untersuchungsverfahren . 3
G. Raberger
Dosisabhängige Wirkungen organischer Nitrate auf hämodynamische Parameter und
auf die regionale myocardiale Ischämie bei wachen Hunden ............... . 9
K. Strein, G. Sponer, B. Müller-Beckmann, W. Bartscb, E. Böbm
Dosis-Wirkungs-Beziehungen von Nitroglycerin und Nitraten des Isosorbids aus der
Sicht des Kardiologen ........................................ . 17
W. Scbneider
Bedeutung der hämodynamischen Ausgangslage für die Wirkung von Nitroglycerin
und Nitraten des Isosorbids .................................... . 27
O. Bertel
11. Analytik und Pharmakokinetik organischer Nitrate
Quantifizierung von Glycoltrinitrat und Nitraten des Isosorbids in Humanserum
mittels Gaschromatographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
G. Menke, R. EndeIe
Löslichkeit und Adsorption von Nitroglycerin und Nitraten des Isosorbids in Poly
propylen-, Polyäthylen-, Polyurethan- und Polyvinylchloridschläuchen. Probleme
bei intravenöser Applikation von Nitraten ........................... . 53
W. Ebert, G. Menke, W. Engelbardt
Retardierte Arzneiformen von Nitraten des Isosorbids: Modetrend oder therapeuti-
sche Notwendigkeit? ......................................... . 63
u. Absbagen, H.-}. Vberbacber
Nitroglycerinpflaster: Modetrend oder therapeutische Notwendigkeit? 87
P. Imboj, Pb. Müller
Serumkonzentration von Glyceroltrinitrat (GTN) bei transdermaler Applikation
von GTN-Pflastern unterschiedlicher Provenienz ....................... . 105
R. Heidemann, G. Menke, H. LetzeI, N. Rietbrock
111_ Aktuelle Probleme der Therapie mit organischen Nitraten
Relaxation of Vascular Smooth Muscle by Organic Nitrates: Ideas and Hypotheses
on a Still Unsolved Problem .................................... . 115
G. S. Marks, B. M. Bennett, }. F. Brien, K. Nakatsu, B. E. McLaugblin
v
Liefern Konzentrationsbestimmungen von Nitraten im Serum Informationen für
ihren therapeutischen Einsatz? .................................. . 123
E. Jähnchen, T. Meinertz
Nitrattherapie und Toleranz: Pharmakologische oder iatrogene Ursachen? . 127
M. Tauchert, W. Jansen
Fortbestehen der antianginösen Wirksamkeit unter chronischer Nitrattherapie trotz
Aufhebung hämodynamischer Teileffekte ........................... . 137
M. Kaltenbach, W. Schneider
Stellung der organischen Nitrate in der Therapie der koronaren Herzerkrankung -
aus der Sicht einer Zulassungsbehörde ............................. . 145
J. Schuster
Sachwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
VI
Autorenverzeichnis
Prof Dr. U Absbagen Dr. P. 1mbof
Med. Forschung CIBA-GEIGY AG
Boehringer Mannheim GmbH K-125.12.18
Sandhofer Straße 116 CH-4002 Basel
6800 Mannheim
Dr. W. Jansen
Dr. W. Bartscb Städtische Krankenanstalten
Medizinische Forschung Dhünnberg 60
Boehringer Mannheim GmbH 5090 Leverkusen 1
Postfach 310120
6800 Mannheim Prof Dr. E. Jäbncben
Rehabilitationszentrum
Dr. B. M. Bennett Südring 15
Dept. of Pharmacology and Toxicology 7812 Bad Krozingen
Queen's University
Kingston, Ontario Prof Dr. M. Kaltenbacb
Canada, K7L 3N6 Zentrum der Inneren Medizin
Abteilung für Kardiologie
PD Dr. O. Bertel J ohann Wolfgang Goethe-Universität
Medizinische Klinik Theodor-Stern-Kai 7
Stadtspital Triemli 6000 Frankfurt 70
Birmensdorfer Straße 497
CH-8063 Zürich Dr. H. Letzel
Fa. Staticon
Dr. E. Böbm Gesellschaft für
Medizinische Forschung med. Forschungsberatung mbH
Boehringer Mannheim GmbH Würmstr.55
Postfach 31 01 20 8032 Gräfelfing
6800 Mannheim
Prof Dr. Gerald S. Marks
Dr. j. F. Brien Head of the Department of Pharmacology
Dept. of Pharmacology and Toxicology and Toxicology of Queen's University
Queen's University Kingston, Ontario
Kingston, Ontario Canada K7L 3N6
Canada, K7L 3N6
Dr. B. E. McLaugblin
Dr. K. Ebert Dept. of Pharmacology and Toxicology
Dr. Horst Schmidt Kliniken Queen's University
Ludwig-Erhardt-Straße 100 Kingston, Ontario
6200 Wiesbaden Canada, K7L 3N6
Dr. R. Endeie Prof Dr. Tb. Meinertz
Abteilung Bioanalytik Abt. für Innere Medizin BI (Kardiologie)
Boehringer Mannheim GmbH Medizinische Universitäts-Klinik
Postfach 31 0120 Hugstetter Straße 55
6800 Mannheim 7800 Freiburg
Dr. W. Engelbardt Dr. G. Menke
Dr. Horst Schmidt Kliniken Abt. für Klinische Pharmakologie
Ludwig-Erhardt-Straße 100 Johann Wolfgang Goethe-Universität
6200 Wiesbaden Theodor-Stern-Kai 7
6000 Frankfurt 70
Rapbaela Heidemann
Abt. für Klinische Pharmakologie Dr. Pb. Müller
J ohann Wolfgang Goethe-Universität Medizinische Forschung
Theodor-Stern-Kai 7 CIBA-GEIGY AG
6000 Frankfurt 70 CH-4002 Basel
VII
Dr. B. Müller-Beckmalln Prof. Dr. }. Schuster
Medizinische Forschung Institut für Arzneimittel des
Boehringer Mannheim GmbH Bundesgesundheitsamtes
Postfach 310120 Postfach 33 00 13
6800 Mannheim 1000 Berlin 33
Dr. K. Nakatsu PD Dr. G. Sponer
Dept. of Pharmacology and Toxicology Medizinische Forschung
Queen's University Boehringer Mannheim GmbH
Kingston, Ontario Postfach 31 02 20
Canada K7L 3N6 6800 Mannheim
Prof. Dr. G. Raberger Prof. Dr. Dr. K. Strein
Pharmakologisches Institut Medizinische Forschung
der Universität Wien Boehringer Mannheim GmbH
Währinger Straße 13 Sandhofer Straße 116
A-1090 Wien 6800 Mannheim 31
Prof Dr. N. Rietbrock Prof. Dr. M. Tauchert
Abt. Klinische Pharmakologie Städt. Krankenanstalten
Klinikum der Universität Dhünnberg 60
Theodor-Stern-Kai 7 5090 Leverkusen 1
6000 Frankfurt 70
Dr. H.}. Oberbacher
Dr. Wolfgang Schneider Produktentwicklung Therapeutica
Abt. für Kardiologie Boehringer Mannheim GmbH
Johann Wolfgang Goethe-Universität Postfach 31 0 120
Theodor-Stem-Kai 7 6800 Mannheim
6000 Frankfurt 70
Prof Dr. B. Schnieders
Institut für Arzneimittel des
Bundesgesundheitsamtes
Postfach 33 00 13
1000 Berlin 33
VIII
Begrüßung N. Rietbrock
Meine sehr verehrten Damen und Herren. Ich Während einer Langzeittherapie wurde weder
möchte Sie alle herzlich in Heidelberg begrüßen. ein Wirksamkeitsverlust noch gravierende uner
Ich danke Ihnen für Ihr Kommen. Mein beson wünschte Wirkungen beobachtet. Die Studien
derer Dank gilt den Vortragenden, deren Bei betrafen relativ große Patientenzahlen. Die
träge die Grundlage des Symposiums bilden Patienten verblieben über ein und mehr Jahre
werden. in der Behandlung eines Arztes, so daß eine
gute Beurteilung möglich war. Trotz Schwere
Die organischen Nitrate sind seit vielen Jahren
und Häufigkeit der Attacken war die ISDN
ein fester Bestandteil der medikamentösen
Dosierung in der Mehrzahl der Fälle ausreichend.
Therapie der Angina pectoris. Ziel des Symposi
Was hat sich seit Ende der 60er Jahre geändert?
ums ist es, über Probleme bei der Prophylaxe
Es gelangten retardierte Formen von ISDN auf
der Angina pectoris-Anfälle einschließlich der
den Markt. Wenn man dieses bei dem damaligen
sogenannten stummen Episoden, über die Wahl
Kenntnisstand noch gutheißen konnte, ist die
der richtigen Substanz, die richtige Applika
Vermarktung von retardiertem 5-Mononitrat
tionsform, die richtige Dosis und über das opti
nicht ohne weiteres einsehbar, da die Substanz
male Dosierungsintervall zu diskutieren. Es geht
per se schon eine Langzeitwirkung hat. Zum
ferner um das Toleranzphänomen bei chroni
scher Nitrat-Therapie und schließlich um die zweiten wurden die ISDN-Dosen bis zu 480 mg
Retardierung von Arzneimitteln auf dem täglich gesteigert. Vor allem diese hohen Dosen
Herz-Kreislauf-Sektor, von Medikamenten also, führten bei Dauertherapie zu einer Wirkungs
die zunächst als unretardierte Substanz einge abschwächung auf die Drücke im großen und
führt werden und dann nach kurzer Zeit in kleinen Kreislauf, der offenbar mit der Höhe
retardierter Form auf dem Markt erscheinen. der Initialdosis gekoppelt zu sein scheint. Diese
als "Nitrattoleranz" bezeichneten Phänomene
Lassen Sie mich zurückgreifen auf die ältere
weisen eine hohe Variabilität auf, so daß sie
Literatur. Klinische Befunde der älteren Litera
bei einigen Patienten schon mit niedriger
tur bis Anfang der 60er Jahre lehren uns, daß
Dosierung, 60 mg ISDN täglich, bei anderen
früher wesentlich geringere Dosen von ISDN,
bei höherer Dosierung auftraten.
5 bis 10 mg täglich vor den Mahlzeiten und vor
dem Schlafengehen, verabreicht worden sind. Meine sehr verehrten Damen und Herren, wir
Die Dosis wurde, falls notwendig, auf drei- bis können nicht für uns in Anspruch nehmen, daß
viermal 20 mg täglich gesteigert. Diese Dosen das Thema unseres Symposiums besonders
reduzierten die Zahl und auch die Schwere der originell ist oder daß wir als erste eine solche
Anfälle und den Nitroglycerinverbrauch in Veranstaltung ausrichten. In der Wechselwirkung
mehr als 75 % der Fälle. Bei vielen Patienten von Theorie und Praxis liegt der wissenschaftliche
konnte sogar die Dosis nach eingetretener Reiz einer solchen Veranstaltung. Ich darf Sie
noch einmal in Heidelberg herzlich willkommen
Besserung von 80 mg täglich auf 30 bis 40 mg
heißen und wünsche uns allen eine lebhafte und
reduziert werden. War keine Besserung eingetre
anregende Diskussion.
ten, wurde die Dosis nach sechs Wochen nicht
erhöht, sondern das ISDN wurde abgesetzt.
1
I. Pharmakodynamik organischer Nitrate
Möglichkeiten und Grenzen pharmakologischer
Untersuchungsverfahren
G. Raberger
Amylnitrit und Nitroglycerin sind schon seit dynamischen Parameter sowohl nach i.v. als
über 100 Jahren in der Medizin bekannt [1]. auch nach i.a. Gabe erhoben. Eine Differen
Es dauerte jedoch sehr lange, bis auch die ent zierung der Wirksamkeit an großen und kleinen
sprechenden pharmakologischen Untersuchungs Koronararterien wurde von Cohen und Kirk
methoden ausgearbeitet wurden, mit denen [6] an narkotisierten Hunden beschrieben.
man die klinisch bekannte Wirksamkeit belegen Diese Autoren perfundierten Koronararterien in
konnte. Im folgenden soll vor allem auf Unter situ mit konstantem Fluß und konnten durch
suchungsmethoden eingegangen werden, die am Druckmessung im Perfusionskreislauf sowie in
narkotisierten und wachen Ganztier zur Analyse einer kleinen Koronararterie die entsprechen
der Nitratwirkung verwendet werden. den Widerstände in großen und kleinen Gefäßen
An isolierten Gefäßen läßt sich sowohl die erheben. 1960 berichteten Honig et al. [7],
Selektivität der Nitrate für eine venöse gegen daß der Sauerstoffpartialdruck im Herzen unter
über einer arteriellen Dilatation [2] als auch die Nitroglycerin deutlich zunimmt. Sie führten
stärkere Gefäßdilatation an großen im Ver diesen Effekt vor allem auf einen Durchblu
gleich zu kleineren Koronararterien [3] zeigen. tungsanstieg unter Nitroglycerin zurück. Weiss
Es ist aber klar, daß Befunde, die an isolierten und Winbury [8] zeigten 1972 mit verfeinerter
Gefäßstreifen erhoben werden, sehr weit von O2 -Meßmethodik, daß unter intracoronar ver
der Wirkung in vivo entfernt sind und Größen abreichtem Nitroglycerin vor allem der p02 im
wie Stoffwechsel des umgebenden Gewebes Subendocard anstieg, während er im Subepikard
und autonome Innervation, die zur integrierten gleich blieb. Diese Befunde belegen sehr schön
Wirkung im Organismus beitragen, überhaupt die Umverteilung von Blut innerhalb einer
nicht zum Tragen kommen. Region.
Untersuchungen an narkotisierten Tieren kom Obwohl die Akten über die Bedeutung von
men dem erstrebten Ziel einer Arzneimittel peripherer Gefäßwirkung und direkter Koronar
testung bereits wesentlich näher. So konnten gefäßwirkung für die klinische Wirksamkeit von
zum Beispiel Bogaert et al. [4] durch isolierte Nitroglycerin und Nitraten noch nicht abge
Durchströmung von Beinarterien und Venen am schlossen sind, ist doch ein wesentlicher Teil
Ganztier ebenfalls die Wirksamkeit von Nitro der klinischen Wirksamkeit durch die periphe
glycerin (GTN) an Venen und Arterien belegen. ren Wirkungen und Pre- und Afterloadsenkung
Ein Vergleich der Wirksamkeit von Nitroglyce erklärlich. Es bestand daher auch großes Inter
rin mit Isosorbiddinitrat (ISDN) und den ent esse, die periphere Wirksamkeit an Arterien und
sprechenden 2'- und 5' -Mononitratestern an Venen näher zu analysieren. Da im Gesamtkreis
in situ isoliert durchströmten Hinterextremi lauf immer Rückwirkungen von Arterien zu
täten und Herzen erbrachte die heute bereits Venen und auch umgekehrt, teils auch durch
allgemein bekannte Wirksamkeitsabstufung Vermittlung über die Herztätigkeit, bestehen,
GTN-ISDN-2'-MN-5'-MN [5]. In dieser ist die Analyse der Wirkung von Pharmaka auf
Arbeit wurden auch alle wesentlichen hämo- das venöse System sehr aufwendig. Man muß,
3
um zu relevanten Aussagen zu kommen, ent myocardiale EKG-Ableitungen [15-17] und
weder eine teilweise oder auch komplette Aus daß vor allem unter Reperfusionsbedingungen
schaltung des Herzens vornehmen. Teilweise keine Korrelation zwischen Koronarfluß und
Ausschaltung durch Interposition einer Pumpe EKG einerseits und myokardialer Funktion an
zwischen große Venen und A.pulmonalis [9] derseits bestehen [18].
bringt jedoch nicht eine komplette, herzunab Als eine Sonderform der koronaren Herzkrank
hängige Gefäßwirkung zu Tage, wie dies durch heit wird oft der komplette Koronarverschluß
die komplizierte Versuchsanordnung mit kom angesehen, wobei dann vor allem die Beein
pletter Umgehung von Herz und Lungen mög flussung der Kollateraldurchblutung von gro
lich ist. Mit dieser Anordnung haben Lochner ßem Interesse ist. Cohen et al. [19] zeigten, daß
et al. [10] sehr elegant die Wirkung von Nitro bei Hunden, die einen über mehrere Wochen
glycerin und Molsidomin auf die venösen Ka bestehenden Koronarverschluß hatten, Nitro
pazitätsgefäße analysiert. Eine andere Möglich glycerin intracoronar gegeben sowohl den retro
keit, die Blutumverteilung im Körper zu mes graden Druck in der Koronararterie als auch die
sen, besteht in der Verwendung von Radio Funktion in den dem Verschluß nachgeschalte
nuklidmethoden [11]. So konnten Smith et al. ten Gebieten deutlich anhob. Diese Beobach
[12] am narkotisierten Hund unter Verwendung tung ist aber insofern zu relativieren, als andere
von Technetium-99 markierten Erythrozyten Autoren (z.B. Weintraub eta!. [20]) zeigten, daß
unter Nitroglycerin eine Vermehrung des Blut diese Wirkung nur bei chronischem Koronar
volumens vor allem im Splanchnikusgebiet verschluß, nicht aber bei akuter Koronarokklu
nachweisen. sion zum Tragen kommt. Alle bisher berichte
Alle bisher berichteten Untersuchungsmetho ten Untersuchungsmethoden wurden am Hund
den wurden an gesunden narkotisierten Tieren durchgeführt. Man muß sich aber stets vor
angewandt. Es ist natürlich das Ziel jeder Arz Augen halten, daß auch Speziesunterschiede
neimitteltestung, auch Aussagen über die Wir bei der Austestung von Arzneimitteln berück
kung in möglichst relevanten Krankheitsmodel sichtigt werden müssen. So ist zum Beispiel
len zu treffen. An narkotisierten Tieren kann bekannt, daß Acetylcholin und Metacholin bei
eine Simulation des Angina pectoris-Anfalls Schweinen und Affen eine deutliche Erhöhung
des Koronarwiderstandes bewirken, beim Hund
zum Beispiel durch Reduktion der Koronar
jedoch eine Senkung des Koronarwiderstandes
durchblutung in einem Perfusionskreislauf bei
hervorrufen [21,22]. Man kann daher den Ein
gleichzeitiger Steigerung der Herzfrequenz
fluß von Nitroglycerin und ähnlich wirkenden
durch Elektrostimulation erfolgen. In diesem
Substanzen auf spastische Koronardurchblu
1975 von Szekeres et al. [13] beschriebenen
Modell am Hund wurde als Meßparameter die tungsveränderungen sinnvollerweise nur in emp
Summe der ST -Hebungen epikardialer EKG findlichen Spezies untersuchen [21].
Ableitungen genommen. Die durch Frequenz Alle bisher beschriebenen Untersuchungsmetho
steigerung induzierten ST -Stecken-Hebungen den und Krankheitsmodelle wurden an narkoti
konnten durch Nitroglycerin deutlich vermin sierten Tieren durchgeführt. Durch die Narkose
dert werden. Wir versuchten an narkotisierten ergeben sich aber wieder eine Vielzahl von Ein
Hunden in einem ähnlichen Modell, in dem schränkungen in der Aussagekraft der Experi
aber die Stenosierung direkt am Gefäß in situ mente für die Übertragbarkeit in die Praxis, wo
durchgeführt wird, das Herz durch i.v. Bolus ja meist bei Verabreichung der Medikamente
injektionen von Isoprenalin zu stimulieren und keine Narkose und somit keine Abschwächung
verwendeten als Meßparameter die mittels UI reflektorischer Kreislaufregulationen vorliegt
traschallkristallen ermittelte regionale Myokard [23-26]. Außerdem werden alle Untersuchun
verkürzung im minderdurchbluteten Areal. In gen in Narkose in liegender Position durchge
diesem Modell [14] konnte durch Nitroglycerin führt, was gegenüber der Normalsituation eben
(1 J.Lg/kg/min i.v. über 20 min) keine Verbesse falls eine deutlich veränderte Hämodynamik
rung erzielt werden. Dies zeigt, daß die Auswahl bedeutet. Es muß daher das erklärte Ziel von
der Modelle und auch der Meßparameter von Arzneimitteltestungen darin bestehen, daß Sub
großer Bedeutung ist. Es ist ja bereits seit einiger stanzen an wachen Tieren in natürlicher Körper
Zeit bekannt, daß bei Flußreduktion funktio lage und nach Möglichkeit unter entsprechen
nelle Parameter wesentlich früher Veränderun den pathologischen Veränderungen durchgeführt
gen zeigen als epikardiale und sogar intra- werden.
4
