Table Of Content(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:5)(cid:2)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6) (cid:14)(cid:2)(cid:15) (cid:16)(cid:6)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:7)(cid:12)(cid:7)(cid:15)
(cid:5)(cid:17)(cid:3) (cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:15)(cid:19) (cid:20)(cid:12)(cid:3)(cid:21)(cid:22)(cid:23)(cid:9)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:15) (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:3)(cid:6)(cid:24)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:6)(cid:24)(cid:8)(cid:2)(cid:15) (cid:25)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:26)(cid:9)(cid:6)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:19)
(cid:27)(cid:2)(cid:15)(cid:12)(cid:6)(cid:14)(cid:11)(cid:2)(cid:9)(cid:7)(cid:15)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7) (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:28)(cid:9)(cid:21)(cid:2)(cid:7)(cid:11)(cid:9)(cid:29) #$
(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:30)(cid:6)(cid:9)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:15)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:7)(cid:2)(cid:6) (cid:2)(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:8)!(cid:2)(cid:3)(cid:13) (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:25)(cid:24)(cid:6)(cid:6)(cid:11)(cid:2)(cid:9)"
(cid:2)(cid:3)(cid:24)(cid:12)(cid:15)(cid:13)(cid:2)(cid:13)(cid:2)!(cid:2)(cid:6) (cid:31)(cid:21)(cid:6)
(cid:27)(cid:4)(cid:3)(cid:13) (cid:24)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:29)(cid:24)(cid:7)(cid:2)(cid:19) %(cid:11)(cid:21)"(cid:24)(cid:15) (cid:9)(cid:8)(cid:8)(cid:2)(cid:6)(cid:29)(cid:24)"(cid:22)(cid:19) &(cid:21)(cid:7)(cid:11)(cid:24)(cid:3) ’(cid:12)(cid:11)(cid:8)(cid:2)(cid:6)(cid:19) ((cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:5) &(cid:24)(cid:12)(cid:5)(cid:15)(cid:19)
(cid:20)(cid:9)!(cid:2) )(cid:9)(cid:2)(cid:14)(cid:2)(cid:8)(cid:19) *(cid:21)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6) %(cid:24)(cid:12)(cid:22)(cid:9)(cid:7)(cid:26) +(cid:27)(cid:2)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:23)(cid:5)(cid:7)(cid:15)(cid:5)(cid:17)(cid:11)(cid:3)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:18)(cid:9)(cid:3)(cid:2)(cid:29)(cid:7)(cid:21)(cid:3),
(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5) (cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:12) (cid:13) (cid:14)(cid:15)(cid:5)(cid:10)(cid:16)(cid:17)(cid:8)(cid:18)(cid:3)(cid:4)(cid:19) (cid:20)(cid:11)(cid:12)(cid:2)(cid:7)(cid:4)(cid:21)(cid:7)(cid:2)
(cid:22)(cid:5)(cid:18)(cid:2)(cid:7)(cid:15)(cid:10) (cid:20)(cid:23)(cid:4)(cid:11)(cid:24)(cid:12)(cid:25)(cid:26)(cid:26) (cid:13) (cid:27)(cid:25)(cid:11)(cid:12)(cid:7)(cid:5) (cid:28)(cid:15)(cid:8)(cid:23)(cid:4)(cid:9)(cid:29)
(cid:30)(cid:14)(cid:7)(cid:2)(cid:15)(cid:8)(cid:10)(cid:19)(cid:7)(cid:21)(cid:7)(cid:2)(cid:31)
(cid:6)(cid:4)(cid:7) (cid:24) (cid:4)(cid:5)(cid:4)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:7) !(cid:2)"(cid:26)(cid:8)(cid:5)(cid:19)
(cid:4)(cid:5) (cid:18)(cid:7)(cid:2) #(cid:7)(cid:18)(cid:4)(cid:29)(cid:4)(cid:5)
(cid:1)(cid:8)(cid:2)(cid:25)(cid:23)$(cid:4)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:7) %(cid:7)(cid:19)(cid:7) (cid:8)(cid:5)(cid:19)(cid:10)(cid:3)(cid:7)(cid:2)(cid:24)(cid:7)
(cid:15)(cid:8)(cid:26) (cid:18)(cid:7)& !(cid:2)"(cid:26)(cid:10)(cid:9)(cid:15)(cid:5)(cid:18)
’ (cid:4)(cid:5)(cid:4)(cid:11)(cid:15) (cid:28)(cid:2)(cid:4)(cid:15) (cid:10)
(cid:4)(cid:5) #(cid:7)(cid:18)(cid:4)(cid:11)(cid:4)(cid:5)(cid:7)
(cid:1)(cid:8)(cid:2)(cid:25)(cid:23)(cid:7)(cid:15)(cid:5) %(cid:8) (cid:7)(cid:10) (cid:25)(cid:5) (cid:28)(cid:2)(cid:4)(cid:15)
(cid:1) (cid:2)
(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:2)(cid:5)(cid:4)(cid:2)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:2)(cid:11)(cid:2)(cid:6)(cid:12)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:27)(cid:4)(cid:3)(cid:13) (cid:24)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:29)(cid:24)(cid:7)(cid:2)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:18)(cid:3). (cid:11).(cid:10). %(cid:11)(cid:21)"(cid:24)(cid:15) (cid:9)(cid:8)(cid:8)(cid:2)(cid:6)(cid:29)(cid:24)"(cid:22)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). &(cid:21)(cid:7)(cid:11)(cid:24)(cid:3) ’(cid:12)(cid:11)(cid:8)(cid:2)(cid:6)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:18)(cid:3). (cid:11).(cid:10). ((cid:14)(cid:21)(cid:8)(cid:5) &(cid:24)(cid:12)(cid:5)(cid:15)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:20)(cid:9)!(cid:2) )(cid:9)(cid:2)(cid:14)(cid:2)(cid:8)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). *(cid:21)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6) %(cid:24)(cid:12)(cid:22)(cid:9)(cid:7)(cid:26) +(cid:27)(cid:2)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:23)(cid:5)(cid:7)(cid:15)(cid:5)(cid:17)(cid:11)(cid:3)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:18)(cid:9)(cid:3)(cid:2)(cid:29)(cid:7)(cid:21)(cid:3),
(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:2)(cid:11)(cid:2)(cid:6)(cid:12)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:18)(cid:3). (cid:11).(cid:10). "(cid:12)(cid:8)(cid:7). (cid:20)(cid:3)=(cid:9)(cid:6) (cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11) -(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). *(cid:21)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6) %(cid:24)(cid:12)(cid:22)(cid:9)(cid:7)(cid:26)
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). (cid:18)(cid:3). (cid:11).(cid:10). (cid:24)(cid:6)(cid:15)7&(cid:12)(cid:14)=(cid:9)(cid:13) 5(cid:10)(cid:11)(cid:3)(cid:2)(cid:9)!(cid:2)(cid:3) (cid:16)(cid:6)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:7)(cid:12)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:3)(cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:15)(cid:19)(cid:20)(cid:12)(cid:3)(cid:21)(cid:22)(cid:23)(cid:9)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:15)
*(cid:12)(cid:3)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:9)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:15) 5(cid:2)"(cid:9)(cid:6)(cid:24)(cid:3) (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:3)(cid:6)(cid:24)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:6)(cid:24)(cid:8)(cid:2)(cid:15) (cid:25)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:26)(cid:9)(cid:6)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:19)
(!(cid:7)(cid:2)(cid:9)(cid:8)(cid:12)(cid:6)(cid:13) (cid:5)(cid:17)(cid:3) ((cid:3)(cid:26)(cid:7)7 (cid:12)(cid:6)(cid:14) ((cid:3)(cid:26)(cid:6)(cid:2)(cid:9)"(cid:9)(cid:7)(cid:7)(cid:2)(cid:8)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7) (cid:27)(cid:2)(cid:15)(cid:12)(cid:6)(cid:14)(cid:11)(cid:2)(cid:9)(cid:7)(cid:15)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7) (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:28)(cid:9)(cid:21)(cid:2)(cid:7)(cid:11)(cid:9)(cid:29)
(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:30)(cid:6)(cid:9)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:15)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:7) (cid:27)(cid:4)(cid:7)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6) (cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:30)(cid:6)(cid:9)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:15)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:7)(cid:2)(cid:6) (cid:2)(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:8)!(cid:2)(cid:3)(cid:13)
-(cid:8)(cid:24)(cid:7)(cid:26) (cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:27)(cid:4)(cid:7)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3) 5(cid:9)(cid:2)!(cid:2)(cid:6) < (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:25)(cid:24)(cid:6)(cid:6)(cid:11)(cid:2)(cid:9)"
6$:$6 (cid:27)(cid:4)(cid:7)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6) 5(cid:10)(cid:11)(cid:8)(cid:21)(cid:15)(cid:15)(cid:19) ?(cid:2)(cid:15)(cid:7)(cid:5)(cid:8)(cid:17)(cid:13)(cid:2)(cid:8) ? ;#6
<J#6# (cid:25)(cid:24)(cid:6)(cid:6)(cid:11)(cid:2)(cid:9)"
-(cid:3)(cid:21)(cid:5)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:21)(cid:3) (cid:18)(cid:3). ((cid:6)(cid:14)(cid:3)(cid:2)(cid:24)(cid:15) 5(cid:22)(cid:9)(cid:10)(cid:29)(cid:11)(cid:21)(cid:5)(cid:5)
A(cid:21)(cid:3)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:15)(cid:15)(cid:7)(cid:2)(cid:8)(cid:8)(cid:2) (cid:5)(cid:17)(cid:3) (cid:25)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:26)(cid:9)(cid:6)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)
(cid:30)(cid:6)(cid:9)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:15)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:7) )(cid:2)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:15)!(cid:12)(cid:3)(cid:13)
(cid:30)(cid:6)(cid:9)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:15)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:7)(cid:15)(cid:15)(cid:7)(cid:3)(cid:24)I(cid:2) 6#
B6:86 )(cid:2)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:15)!(cid:12)(cid:3)(cid:13)
(cid:28)(cid:9)!(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:13)(cid:3)(cid:24)(cid:5)(cid:9)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:16)(cid:6)(cid:5)(cid:21)(cid:3)"(cid:24)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:6)(cid:18)(cid:2)(cid:3)(cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6)(cid:28)(cid:9)!(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:7)(cid:11)(cid:2)(cid:29)
(cid:18)(cid:9)(cid:2)(cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:28)(cid:9)!(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:7)(cid:11)(cid:2)(cid:29)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:26)(cid:2)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:6)(cid:2)(cid:7)(cid:14)(cid:9)(cid:2)(cid:15)(cid:2)-(cid:12)!(cid:8)(cid:9)(cid:29)(cid:24)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:6)(cid:9)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6)/(cid:24)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:6)(cid:24)(cid:8)!(cid:9)!(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:13)(cid:3)(cid:24)(cid:5)(cid:9)(cid:2)0
(cid:14)(cid:2)(cid:7)(cid:24)(cid:9)(cid:8)(cid:8)(cid:9)(cid:2)(cid:3)(cid:7)(cid:2)!(cid:9)!(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:13)(cid:3)(cid:24)(cid:5)(cid:9)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:18)(cid:24)(cid:7)(cid:2)(cid:6)(cid:15)(cid:9)(cid:6)(cid:14)(cid:9)"(cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:3)(cid:6)(cid:2)(cid:7)(cid:17)!(cid:2)(cid:3)1(cid:11)(cid:7)(cid:7)(cid:22)233(cid:14)(cid:6)!.(cid:14)(cid:14)!.(cid:14)(cid:2)4(cid:24)!(cid:3)(cid:12)(cid:5)!(cid:24)(cid:3).
(cid:16)5(cid:28)/ 6789:7;:9$$7< 5(cid:22)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3)7(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:8)(cid:24)(cid:13) (cid:28)(cid:2)(cid:3)(cid:8)(cid:9)(cid:6) (cid:2)(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:8)!(cid:2)(cid:3)(cid:13) /(cid:2)= >(cid:21)(cid:3)(cid:29)
(cid:18)(cid:9)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:15)?(cid:2)(cid:3)(cid:29)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:12)(cid:3)(cid:11)(cid:2)!(cid:2)(cid:3)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:13)(cid:2)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:17)(cid:7)(cid:26)(cid:7).(cid:18)(cid:9)(cid:2)(cid:14)(cid:24)(cid:14)(cid:12)(cid:3)(cid:10)(cid:11)!(cid:2)(cid:13)(cid:3)(cid:17)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:7)(cid:2)(cid:6))(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:2)(cid:19)(cid:9)(cid:6)(cid:15)!(cid:2)(cid:15)(cid:21)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:2)(cid:14)(cid:2)(cid:3)@!(cid:2)(cid:3)7
(cid:15)(cid:2)(cid:7)(cid:26)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:19)(cid:14)(cid:2)(cid:15)/(cid:24)(cid:10)(cid:11)(cid:14)(cid:3)(cid:12)(cid:10)(cid:29)(cid:15)(cid:19)(cid:14)(cid:2)(cid:15)(cid:1)(cid:21)(cid:3)(cid:7)(cid:3)(cid:24)(cid:13)(cid:15)(cid:19)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:20)(cid:6)(cid:7)(cid:6)(cid:24)(cid:11)"(cid:2)(cid:31)(cid:21)(cid:6)(!!(cid:9)(cid:8)(cid:14)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:14)%(cid:24)!(cid:2)(cid:8)(cid:8)(cid:2)(cid:6)(cid:19)(cid:14)(cid:2)(cid:3)A(cid:12)(cid:6)(cid:29)(cid:15)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:19)
(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:25)(cid:9)(cid:29)(cid:3)(cid:21)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:5)(cid:9)(cid:8)"(cid:12)(cid:6)(cid:13) (cid:21)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:14)(cid:2)(cid:3) (cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:31)(cid:9)(cid:2)(cid:8)(cid:5)(cid:23)(cid:8)(cid:7)(cid:9)(cid:13)(cid:12)(cid:6)(cid:13) (cid:24)(cid:12)(cid:5)(cid:24)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:2)(cid:6) ?(cid:2)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:14)(cid:2)(cid:3) 5(cid:22)(cid:2)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:3)(cid:12)(cid:6)(cid:13) (cid:9)(cid:6) (cid:18)(cid:24)(cid:7)(cid:2)(cid:6)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:24)(cid:3)7
!(cid:2)(cid:9)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:15)(cid:24)(cid:6)(cid:8)(cid:24)(cid:13)(cid:2)(cid:6)!(cid:8)(cid:2)(cid:9)!(cid:2)(cid:6)(cid:19)(cid:24)(cid:12)(cid:10)(cid:11)!(cid:2)(cid:9)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:24)(cid:12)(cid:15)(cid:26)(cid:12)(cid:13)(cid:15)=(cid:2)(cid:9)(cid:15)(cid:2)(cid:3)(cid:1)(cid:2)(cid:3)=(cid:2)(cid:3)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:19)(cid:31)(cid:21)(cid:3)!(cid:2)(cid:11)(cid:24)(cid:8)(cid:7)(cid:2)(cid:6).(cid:20)(cid:9)(cid:6)(cid:2)(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:31)(cid:9)(cid:2)(cid:8)(cid:5)(cid:23)(cid:8)(cid:7)(cid:9)(cid:13)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:14)(cid:9)(cid:2)7
(cid:15)(cid:2)(cid:15)?(cid:2)(cid:3)(cid:29)(cid:2)(cid:15)(cid:21)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:31)(cid:21)(cid:6)%(cid:2)(cid:9)(cid:8)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:9)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:15)?(cid:2)(cid:3)(cid:29)(cid:2)(cid:15)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:24)(cid:12)(cid:10)(cid:11)(cid:9)"(cid:20)(cid:9)(cid:6)(cid:26)(cid:2)(cid:8)(cid:5)(cid:24)(cid:8)(cid:8) (cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:6)(cid:27)(cid:3)(cid:2)(cid:6)(cid:26)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:13)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:7)(cid:26)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6)(cid:28)(cid:2)7
(cid:15)(cid:7)(cid:9)""(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:15)(cid:30)(cid:3)(cid:11)(cid:2)!(cid:2)(cid:3)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:15)(cid:13)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:7)(cid:26)(cid:2)(cid:15)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:28)(cid:12)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:15)(cid:3)(cid:2)(cid:22)(cid:12)!(cid:8)(cid:9)(cid:29)(cid:18)(cid:2)(cid:12)(cid:7)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:8)(cid:24)(cid:6)(cid:14)(cid:31)(cid:21)"B.5(cid:2)(cid:22)(cid:7)(cid:2)"!(cid:2)(cid:3)#B<8(cid:9)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)C(cid:2)7
=(cid:2)(cid:9)(cid:8)(cid:15)(cid:13)(cid:2)(cid:8)(cid:7)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:6)A(cid:24)(cid:15)(cid:15)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:26)(cid:12)(cid:8)(cid:23)(cid:15)(cid:15)(cid:9)(cid:13).5(cid:9)(cid:2)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:13)(cid:3)(cid:12)(cid:6)(cid:14)(cid:15)(cid:23)(cid:7)(cid:26)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:31)(cid:2)(cid:3)(cid:13)(cid:17)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:15)(cid:22)(cid:5)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:13).D(cid:12)=(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:11)(cid:24)(cid:6)(cid:14)(cid:8)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:3)(cid:8)(cid:9)(cid:2)(cid:13)(cid:2)(cid:6)
(cid:14)(cid:2)(cid:6)5(cid:7)(cid:3)(cid:24)(cid:5)!(cid:2)(cid:15)(cid:7)(cid:9)""(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:15)(cid:30)(cid:3)(cid:11)(cid:2)!(cid:2)(cid:3)(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:15)(cid:13)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:7)(cid:26)(cid:2)(cid:15).
5(cid:22)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3)(cid:9)(cid:15)(cid:7)(cid:2)(cid:9)(cid:6)(cid:30)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:3)(cid:6)(cid:2)(cid:11)"(cid:2)(cid:6)(cid:31)(cid:21)(cid:6)5(cid:22)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3)5(cid:10)(cid:9)(cid:2)(cid:6)(cid:10)(cid:2)E(cid:28)(cid:12)(cid:15)(cid:9)(cid:6)(cid:2)(cid:15)(cid:15)(cid:25)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:24)
(cid:15)(cid:22)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3).(cid:14)(cid:2)
F5(cid:22)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:3)7(cid:1)(cid:2)(cid:3)(cid:8)(cid:24)(cid:13)(cid:28)(cid:2)(cid:3)(cid:8)(cid:9)(cid:6) (cid:2)(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:8)!(cid:2)(cid:3)(cid:13);::8
-(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:7)(cid:2)(cid:14)(cid:9)(cid:6)(cid:27)(cid:2)(cid:3)"(cid:24)(cid:6)G
(cid:18)(cid:9)(cid:2) ?(cid:9)(cid:2)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:13)(cid:24)!(cid:2) (cid:31)(cid:21)(cid:6) (cid:27)(cid:2)!(cid:3)(cid:24)(cid:12)(cid:10)(cid:11)(cid:15)(cid:6)(cid:24)"(cid:2)(cid:6)(cid:19) (cid:24)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:8)(cid:15)(cid:6)(cid:24)"(cid:2)(cid:6)(cid:19) ?(cid:24)(cid:3)(cid:2)(cid:6)!(cid:2)(cid:26)(cid:2)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:2)(cid:6) (cid:12)(cid:15)=. (cid:9)(cid:6) (cid:14)(cid:9)(cid:2)(cid:15)(cid:2)" ?(cid:2)(cid:3)(cid:29) !(cid:2)7
(cid:3)(cid:2)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:13)(cid:7) (cid:24)(cid:12)(cid:10)(cid:11) (cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:2)!(cid:2)(cid:15)(cid:21)(cid:6)(cid:14)(cid:2)(cid:3)(cid:2)’(cid:2)(cid:6)(cid:6)(cid:26)(cid:2)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:13) (cid:6)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7) (cid:26)(cid:12) (cid:14)(cid:2)(cid:3)((cid:6)(cid:6)(cid:24)(cid:11)"(cid:2)(cid:19) (cid:14)(cid:24)(cid:15)(cid:15) (cid:15)(cid:21)(cid:8)(cid:10)(cid:11)(cid:2) /(cid:24)"(cid:2)(cid:6) (cid:9)" 5(cid:9)(cid:6)(cid:6)(cid:2) (cid:14)(cid:2)(cid:3)
?(cid:24)(cid:3)(cid:2)(cid:6)(cid:26)(cid:2)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:2)(cid:6)7 (cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:25)(cid:24)(cid:3)(cid:29)(cid:2)(cid:6)(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:7)(cid:26)7(cid:27)(cid:2)(cid:15)(cid:2)(cid:7)(cid:26)(cid:13)(cid:2)!(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:24)(cid:8)(cid:15)(cid:5)(cid:3)(cid:2)(cid:9)(cid:26)(cid:12)!(cid:2)(cid:7)(cid:3)(cid:24)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:2)(cid:6)=(cid:23)(cid:3)(cid:2)(cid:6)(cid:12)(cid:6)(cid:14) (cid:14)(cid:24)(cid:11)(cid:2)(cid:3) (cid:31)(cid:21)(cid:6)C(cid:2)(cid:14)(cid:2)(cid:3)"(cid:24)(cid:6)(cid:6)
!(cid:2)(cid:6)(cid:12)(cid:7)(cid:26)(cid:7)=(cid:2)(cid:3)(cid:14)(cid:2)(cid:6)(cid:14)(cid:17)(cid:3)(cid:5)(cid:7)(cid:2)(cid:6).
(cid:30)"(cid:15)(cid:10)(cid:11)(cid:8)(cid:24)(cid:13)(cid:13)(cid:2)(cid:15)(cid:7)(cid:24)(cid:8)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:13)2(cid:20)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:11)’(cid:9)(cid:3)(cid:10)(cid:11)(cid:6)(cid:2)(cid:3)(cid:19) (cid:2)(cid:9)(cid:14)(cid:2)(cid:8)!(cid:2)(cid:3)(cid:13)
5-(cid:16)/#:B$:6<; <936#6:78 9 6 ; # :H(cid:27)(cid:2)(cid:14)(cid:3)(cid:12)(cid:10)(cid:29)(cid:7)(cid:24)(cid:12)(cid:5)(cid:15)(cid:23)(cid:12)(cid:3)(cid:2)(cid:5)(cid:3)(cid:2)(cid:9)(cid:2)"-(cid:24)(cid:22)(cid:9)(cid:2)(cid:3)
Vorwort
Der vorliegende Tagungsband beinhaltet den Ertrag des Symposions, das unter
dem Titel „Die klinische Prüfung in der Medizin – europäische Regelungswerke
auf dem Prüfstand” vom 20. bis zum 22. März 2003 in Regensburg durchgeführt
und von der Forschungsstelle für Medizinrecht der Juristischen Fakultät der Uni-
versität Regensburg zusammen mit dem Institut für Deutsches, Europäisches und
Internationales Medizinrecht, Gesundheitsrecht und Bioethik der Universitäten
Heidelberg und Mannheim, sowie der Abteilung für Arzt- und Arzneimittelrecht
des Juristischen Seminars der Universität Göttingen ausgerichtet worden ist. Das
Symposion stand in der Tradition früherer Symposien in Göttingen und Heidel-
berg. Anlass der Tagung war die anstehende Umsetzung der Richtlinie
2001/20/EG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen und Humanarzneimitteln.
Es ist den Veranstaltern ein besonderes Anliegen, mehrfachen Dank abzustatten:
Zunächst an die Teilnehmer des Symposions, vor allem an die Referenten, die
– politischen Unsicherheiten zum Trotz – die Last von Vorbereitung der Referate
und Anreise (zum Teil von weither) auf sich genommen haben, sowie den Teil-
nehmern an den Diskussionen für fruchtbare Beiträge. Zugleich im Namen aller
Teilnehmer der Tagung danken wir sodann besonders der Volkswagenstiftung
sowie der Regensburger Universitätsstiftung Hans Vielberth für die großzügige
Förderung des Symposions. Ein persönlicher Dank gilt schließlich dem Präsiden-
ten des Bayerischen Verwaltungsgerichts, Dr. Klemens Martin, für die uneigen-
nützige Bereitstellung des altehrwürdigen Napoleonsaales im Regensburger Ver-
waltungsgericht, in dem sich eine gute Atmosphäre zur Durchführung der Tagung
entwickeln konnte. Gedankt sei schließlich den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern
der Regensburger Forschungsstelle für Medizinrecht sowie Frau Antje Wrack-
meyer und Herrn Oliver Pramann (beide Göttingen).
Göttingen, Mannheim und Regensburg
Erwin Deutsch
Hans-Ludwig Schreiber
Andreas Spickhoff
Jochen Taupitz
Inhaltsverzeichnis
Andreas Spickhoff
Einführung in die Thematik......................................................................................1
1. Teil
Grundsatzfragen und Bedeutung der GCP-Richtlinie der EU im Kontext der
bestehenden internationalen Regelungswerke
Andreas Spickhoff
Freiheit und Grenzen der medizinischen Forschung................................................9
Gerfried Fischer
Die Prinzipien der Europäischen Richtlinie zur Prüfung von Arzneimitteln.........29
Karl-Friedrich Sewing
Kritische Bemerkungen zur Europäischen Richtlinie zur Prüfung von
Arzneimitteln, insbesondere zur Konkurrenz inländischer und europäischer
Zulassungen............................................................................................................41
Lars Christoph Nickel
Überlegungen für die Umsetzung der Richtlinie 2001/20/EG („GCP-Richtlinie“)
in deutsches Recht..................................................................................................47
Povl Riis
Clinical research in accordance with national and international codes, with
emphasis on the Protocol of the Bioconvention of the Council of Europe............53
Erwin Deutsch
Klinische Versuche nach aktuellen Regeln im In- und Ausland im Lichte der
Deklaration von Helsinki........................................................................................59
VIII Inhaltsverzeichnis
2. Teil
Landesberichte
Timothy Stoltzfus Jost
United States Country Report.................................................................................73
Anthony Angelo
New Zealand Country Report.................................................................................93
Kee-Young Yeun
Republic of Korea Country Report.......................................................................123
Jochen Taupitz
Landesbericht Deutschland...................................................................................139
Erwin Bernat
Landesbericht Österreich......................................................................................175
Heinz Hausheer
Landesbericht Schweiz.........................................................................................201
Guido Gerin
Italy Country Report.............................................................................................217
Carlos Maria Romeo Casabona
Spain Country Report...........................................................................................225
João Carlos Loureiro / André Dias Pereira
Portugal Country Report.......................................................................................259
(cid:249)eref Ertas
Landesbericht Türkei............................................................................................295
Amos Shapira
Israel Country Report............................................................................................319
Joel Levi / Sebastian Knott
Gesetzliches Kontrollsystem für medizinische und genetische
Forschungen in Israel............................................................................................333
Inhaltsverzeichnis IX
Christa van Wyk
South Africa Country Report................................................................................343
Andreas Spickhoff / Jochen Taupitz
Rechtsvergleichende Zusammenfassung..............................................................367
Autorenverzeichnis.............................................................................................371
Einführung in die Thematik
„Die klinische Prüfung in der Medizin – Europäische
Regelungswerke auf dem Prüfstand“
Andreas Spickhoff
Vom 20.-22. März 2003 wurde von der Forschungsstelle für Medizinrecht der
Juristischen Fakultät der Universität Regensburg (Prof. Dr. Andreas Spickhoff)
zusammen mit dem Institut für Deutsches, Europäisches und Internationales Me-
dizinrecht, Gesundheitsrecht und Bioethik der Universitäten Heidelberg und
Mannheim (Prof. Dr. Jochen Taupitz) und der Abteilung für Arzt- und Arzneimit-
telrecht des Juristischen Seminars der Universität Göttingen (Prof. Dr. Dr. h. c.
mult. Erwin Deutsch, Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Hans-Ludwig Schreiber) ein Inter-
nationales Symposion zu dem Thema „Die klinische Prüfung in der Medizin –
Europäische Regelungswerke auf dem Prüfstand“ durchgeführt. Das Symposion
konnte personell und organisatorisch in vielfacher Hinsicht auf frühere Symposien
zur medizinischen Forschung am Menschen und dort begonnene Diskussionen
aufbauen, die unter der wissenschaftlichen Leitung namentlich von Erwin Deutsch
undJochen Taupitz in Göttingen („Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle in
der Medizin“, 7.-11. April 19991) und Heidelberg („Das Menschenrechtsüberein-
kommen zur Biomedizin des Europarates – taugliches Vorbild für eine weltweit
geltende Regelung?“, 19.-24. September 20002) durchgeführt worden waren. Das
Symposion wurde insbesondere durch die noch umzusetzende Richtlinie
2001/20/EG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften
der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
1 Dokumentiert in Deutsch/Taupitz (Hrsg.), Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle
in der Medizin – Zur geplanten Revision der Deklaration von Helsinki, 2002.
2 Dokumentiert in Taupitz (Hrsg.), Das Menschenrechtsübereinkommen zur Biomedizin
des Europarates – taugliches Vorbild für eine weltweit geltende Regelung? - The Con-
vention on Human Rights and Biomedicine of the Council of Europe - a Suitable Model
for World-Wide Regulation?, 2002.
2 Andreas Spickhoff
Durchführung von klinischen Prüfungen und Humanarzneimitteln veranlasst. Im
Folgenden werden Hintergrund, Anlass und Ziele des Symposions dargestellt.
I. Neuere Entwicklungen im Europäischen und internationalen
Recht der klinischen Prüfung in der Medizin
Ende der 90er Jahre des vergangenen Jahrhunderts standen die Forschungsfreiheit
und die Forschungskontrolle in der Medizin vornehmlich unter dem Aspekt der
Revision der Deklaration von Helsinki auf dem Prüfstand. Insbesondere die Ame-
rican Medical Association hatte seinerzeit eine deutliche Veränderung der Dekla-
ration von Helsinki zur Diskussion gestellt3. Im Oktober 2000 ist dann die Dekla-
ration von Helsinki in Edinburgh neu gestaltet worden. Die wohl zu weit gehen-
den Reformvorstellungen der American Medical Association sind im Wesentli-
chen abgewehrt worden. Stattdessen wurde die Revidierte Deklaration von Hel-
sinki von 1975 im Großen und Ganzen vorsichtig fortgeschrieben4.
Auf europäischer Ebene hat sich aber insoweit eine erneute und – auch von ihrem
Verbindlichkeitsgrad her – wesentliche Weiterentwicklung des Normenbestandes
ergeben, als die Richtlinie 2001/20/EG des Rates zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten
klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen und Humanarz-
neimitteln erlassen worden ist5. Auch diese Richtlinie wirft zahlreiche und neue
Fragen auf. Die Diskussion hierüber ist – nicht nur de lege ferenda – bei weitem
noch nicht abgeschlossen6.
Das Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin des Europarates, das
die Bundesrepublik Deutschland bislang nicht gezeichnet hat, wird weiterhin
fortgeschrieben; mittlerweile liegt der Entwurf eines Zusatzprotokolls zur biome-
3 Dazu Deutsch/Taupitz, Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle in der Medizin –
zur geplanten Revision der Deklaration von Helsinki, MedR 1999, 402 ff.; dies. (Hrsg.),
Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle in der Medizin – Zur geplanten Revision
der Deklaration von Helsinki, 2002.
4 Deutsch, Klinische Forschung International: Deklaration von Helsinki des Weltärzte-
bundes in neuem Gewand, NJW 2001, 857 ff.; Taupitz,Die Neufassung der Deklaration
von Helsinki des Weltärztebundes vom Oktober 2000, MedR 2001, 277 ff.
5 ABl. EG 2001 Nr. L 121, S. 34.
6 Deutsch, Klinische Prüfung von Arzneimitteln: eine Europäische Richtlinie setzt Stan-
dards und vereinheitlicht Verfahren, NJW 2001, 3361 ff.; Sickmüller/Honold/Becker,
Durchführung klinischer Prüfungen – EU-Richtlinie zur Durchführung von klinischen
Prüfungen am 1. Mai 2001 in Kraft getreten, pharmind 2001, 793 ff.; Sickmüller, Kin-
der in klinischen Prüfungen, pharmind 2002, 17 ff.
Einführung in die Thematik 3
dizinischen Forschung nebst Entwurf eines erläuternden Berichts (vom 18. Juli
2001) vor. Gegenüber dem Bundesjustizministerium sind in Bezug auf dieses
Zusatzprotokoll bereits verschiedene Stellungnahmen abgegeben worden, die für
eine Äußerung der Bundesregierung gegenüber dem Lenkungsausschuss für Bio-
ethik (CDBI) berücksichtigt werden sollen. Auf europäischer Ebene werden über-
dies vom Sekretariat des Europarates paneuropäische nichtstaatliche Organisatio-
nen konsultiert. Auch die Auslegung und Handhabung dieses Übereinkommens
und seines Zusatzprotokolls7 führt – zumal im Verhältnis zu konkurrierenden
Regelungswerken – naturgemäß zu neuen potentiellen Verwerfungen und Reibun-
gen.
II. Neue und alte Problemlagen in neuem Normenumfeld
Diese erheblichen Änderungen des Normenbestandes machen es notwendig, die
vertiefte wissenschaftliche Diskussion zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln
und zur Forschungsfreiheit und Forschungskontrolle in der Medizin erneut auf-
zugreifen bzw. fortzusetzen. Gegenstand der Überlegungen muss es nun sein, wie
sich die europäische Richtlinie in die internationale Diskussion und die internatio-
nalen Standards zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln einfügt, welche Ände-
rungen namentlich des deutschen Arzneimittelrechts, aber auch des Medizinpro-
dukterechts, angezeigt sind, und nicht zuletzt, in welcher Richtung etwa verblei-
bende Spielräume ausgenutzt werden können, welche die Richtlinie noch belässt.
Außerdem ist das inhaltliche Verhältnis der Revidierten Deklaration von Helsinki
in der Fassung von Edinburgh, des Übereinkommens über Menschenrechte und
Biomedizin des Europarates nebst Zusatzprotokoll und der Richtlinie zur klini-
schen Prüfung von Arzneimitteln der Europäischen Union zueinander im Hinblick
auf Übereinstimmungen oder Widersprüchlichkeiten zu untersuchen.
Das Symposion soll also die rasante Fortentwicklung der rechtlichen Rahmenbe-
dingungen von klinischer Prüfung in der Medizin vor allem aus Anlass der jüngs-
ten gesetzgeberischen Aktivitäten (Zusatzprotokoll des Europarates einerseits und
Europäische Richtlinie andererseits) aufgreifen und analysieren. Die dadurch
bedingten Neuentwicklungen und ihre Auswirkungen auf das deutsche Recht und
auf die sonstigen internationalen Regelungswerke zur klinischen Prüfung in der
Medizin (unter anderem auch auf die Neufassung der Deklaration von Helsinki)
bedürfen einer eingehenden Überprüfung. Insbesondere in Bezug auf das Zusatz-
7 Dazu Taupitz, Das Menschenrechtsübereinkommen zur Biomedizin des Europarates –
taugliches Vorbild für eine weltweit geltende Regelung? – The Convention on Human
Rights and Biomedicine of the Council of Europe – a Suitable Model for World-Wide
Regulation?, 2002.
