cisplatin ile indüklenen ototoksisitede protektif amaçla kullanılan intratimpanik deksametazon ile e

64 Pages·2009·1.53 MB·Turkish

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR LÜTFİ KIRDAR KARTAL
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
II. KULAK BURUN BOĞAZ KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ: OP.DR.ARİF ŞANLI

CİSPLATİN İLE İNDÜKLENEN OTOTOKSİSİTEDE PROTEKTİF
AMAÇLA KULLANILAN İNTRATİMPANİK DEKSAMETAZON İLE
E VİTAMİNİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

DR. EMİN AYDURAN

İSTANBUL 2009

1
ÖNSÖZ

Birlikte çalışma onuruna eriştiğim, asistanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve
tecrübelerinden faydalandığım, hekimliğinin yanı sıra insani değerleri ile de örnek aldığım,
her zaman yakın ilgi ve desteğini gördüğüm hocam ve klinik şefim Sayın Dr. Arif ŞANLI’ ya;

İhtisasım süresince desteklerini benden esirgemeyen, deneyimlerini paylaşmaktan
çekinmeyen, önerilerinden faydalandığım şef muavinimiz Sayın Dr. Sedat AYDIN’ a;

Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum ve birçok şey paylaştığım başasistanım
Sayın Dr.Mehmet EKEN ve kıymetli uzmanım Sayın Dr.Mustafa PAKSOY’a;

Kısa süreli de olsa çalışma fırsatı bulduğum, bilgilerinden yararlandığım ve her zaman
aklımda olan sayın Dr.Ziya BOZKURT ve Dr.Resul ÖZTÜRK’e;

Aynı kıdemi paylaştığım, tüm zorlukları birlikte sırtlandığım, hekimlik yönü kadar
insanlığıyla da gurur duyduğum değerli arkadaşım Sayın Dr.Zeynep Alev SARISOY’a;

Asistanlık sürem boyunca çalışma imkanı bulduğum Sayın Dr.İlter TEZER, Dr.Günay
Ateş EVREN, Dr.Cenk EVREN, Dr.Özlem Çelebi ERDİVANLI, Dr.Ahmet Burçin SARISOY,
Dr.Ümit HARDAL, Dr.Ömer TAŞDEMİR, Dr.Gökhan ALTIN, Dr.Sermin KİBAR, Dr.
Süleyman Hilmi YILMAZ ve Dr.Uğur TAPAR’a;

5 yıllımı paylaşmaktan kıvanç duyduğum KBB kliniği ve ameliyathane hemşiresi ve
personellerine;

Beni yetiştirip büyüten, buralara gelmemde çok emek veren ve hakkı bulunan sevgili
ANNE VE BABAMA; her zaman yanımda olan, sabrını ve desteğini hiç esirgemeyen sevgili
eşim SEMRA ve bitanecik kızım EDA’ya sonsuz sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunarım.

Dr.Emin AYDURAN
İstanbul, 2009

2
İÇİNDEKİLER

ŞEKİL DİZİNİ..............................................................................................................4
TABLO DİZİNİ............................................................................................................4
FOTOĞRAF DİZİNİ...................................................................................................4
GRAFİK DİZİNİ..........................................................................................................4
KISALTMALAR..........................................................................................................5
1.GİRİŞ..........................................................................................................................6
2.GENEL BİLGİLER..................................................................................................8
2.1 Kulak embriyolojisi.........................................................................................8
2.2 Kulak anatomisi..............................................................................................10
2.3 İç kulak histolojisi...........................................................................................17
2.4 İç kulak fizyolojisi...........................................................................................21
2.5 Santral işitme yolları.......................................................................................21
2.6 İşitme fizyolojisi...............................................................................................22
2.7 Sıçan kulağı anatomisi....................................................................................25
2.8 Ototoksisiteye genel bakış...............................................................................27
2.9 Cisplatin...........................................................................................................28
2.10 Deksametazon................................................................................................29
2.11 E vitamini.......................................................................................................29
2.12 Ototoksisitenin odyolojik monitorizasyonu................................................30
3. MATERYAL VE METOD......................................................................................35
4. BULGULAR.............................................................................................................39
5. TARTIŞMA..............................................................................................................47
6.SONUÇLAR..............................................................................................................54
7.ÖZET..........................................................................................................................55
8.KAYNAKLAR...........................................................................................................57

3
ŞEKİL DİZİNİ

Şekil 1. Kulak yapılarının koronal kesiti
Şekil 2. İç kulak yapıları
Şekil 3. Membranöz labirent
Şekil 4. Sıçan orta kulağı.

TABLO DİZİNİ

Tablo.1. Deney grupları
Tablo 2. İşitsel beyinsapı davranımları eşikleri (ABR) (dB)
Tablo 3. İşitme Kaybı Değerlendirilmesi

RESİM DİZİNİ

Resim 1. Fotomikrograftta kokleanın radial görüntüsü
Resim 2. Fotomikrograftta corti organının radial görüntüsü
Resim 3. Mikroskop altında sıçan kulak muayenesi ve miringotomi uygulanması
Resim 4. Sedatize edilen sıçanlara intratimpanik ilaç uygulanımı
Resim 5. Sıçanlara iğne elektrot uygulanması

GRAFİK DİZİNİ

Grafik 1. İntratimpanik saline uygulanımı öncesi ve sonrasında elde edilen ABR eşik değerleri
Grafik 2. İntraperitoneal Cisplatin uygulanımı öncesi ve sonrası elde edilen ABR eşik değerleri
Grafik 3. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik Deksametazon uygulanımı öncesi ve sonrasında
elde edilen ABR eşik değerleri
Grafik 4. İntraperitoneal Cisplatin ve İntratimpanik E vitamini uygulanımı öncesi ve sonrasında elde
edilen ABR eşik değerleri
Grafik 5. 12 kHz’teki işitme kaybı değerleri.
Grafik 6. 16 kHz’teki işitme kaybı değerleri

4
KISALTMALAR

Vit E: E vitamini
DKY: Dış kulak yolu
ABR: İşitsel beyin sapı yanıtı (Auditory Brainstem Responses)
Hz: Hertz
İ.T: intratimpanik
dB: Desibell
İTH: İç titrek tüylü hücre
DTH: Dış titrek tüylü hücre
ÖT: Östaki tüpü
NO: Nitrik oksit
NOS: Nitrik oksit sentaz
OAE: Otoakustik emisyon
DPOAE: Distortion product otoakustik emisyon
TEOAE: Transient uyarılmış otoakustik emisyon
İ.P: intraperitoneal
İ.V: intravenöz
LDH: Laktat dehidrogenaz
VİT E: E vitamini
LR: Laktatlı ringer solusyonu
MTBA: 4-metiltiobenzoik asit
NAC: N-asetil sistein
NADH: Nikotinamid adenin dinükleotid

5
1.GİRİŞ
Bir ilacın ya da kimyasal bir ajanın, işitme kaybı, denge bozukluğu ya da her iki
semptomu birden ortaya çıkaracak şekilde iç kulak disfonksiyonuna neden olmasına
ototoksisite denir. İç kulak dokuları hem geçici hem de kalıcı olarak zarar görebilir. Birçok
ajan ototoksisiteye neden olabilir.
Ototoksisite sıklıkla otolojinin alanı dışında uygulanan tedaviler sonrasında meydana
gelmektedir. Bu nedenle kulak burun boğaz hekimlerinin böylesi ototoksik ilaçların etkilerini
önceden bilip, tedavi sürecinde ilacın kullanılmasına devam edilmesi, ilacın kesilmesi veya
koruyucu diğer bazı ilaçlarla birlikte kullanılması gibi konularda bilgili olması gerekmektedir.
Günümüzde antibiyotikler, diüretikler, antienflamatuarlar, antineoplastik ajanlar,
antimalaryal ilaçlar ve diğer bazı ilaçların ototoksisiteye neden olduğu bilinmektedir (1).
Ancak pek çok yeni ilaç ya da kimyasal maddenin de ototoksik olabileceği daima akılda
tutulmalıdır.
Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II) baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu,
solid testis, over, mesane, prostat, serviks tümörleri ve küçük hücreli olmayan akciğer
karsinomları gibi pek çok malign hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan etkili bir
antineoplastik ajandır (2). Bununla birlikte ototoksisite, nefrotoksisite, myelotoksisite,
gastrointestinal toksisite ve periferal nöropati gibi ciddi yan etkileri cisplatinin klinik
kullanımını kısıtlamaktadır. Özellikle nefrotoksisite ve ototoksisite, doz sınırlayıcı major yan
etkilerdir. Nefrotoksisite, hipertonik saline solüsyonu ve diüretik ajanlarla zorlu diürez
sağlamak yoluyla etkin şekilde engellenebilmektedir. Bu metod cisplatinin antitümöral
dozajını arttırsa da ototoksisite insidansı ve şiddeti üzerinde herhangi bir değişiklik meydana
getirmemektedir (3). Cisplatinin ototoksik etkisi tinnittusun eşlik ettiği, irreversible, progresif,
bilateral yüksek frekanslardaki sensorinöral işitme kaybı ile karakterizedir. Ototoksisite
insidansını etkileyen faktörler arasında uygulanım şekli, kümülatif doz, yaş, diyet faktörleri,
serum protein seviyeleri, genetik faktörler ve kranial radyoterapi öyküsü yer almaktadır (2,3).
Cisplatin, cochleadaki dış tüylü hücrelerde bazalden apekse doğru progresif olarak
hasara neden olur. Bununla beraber iç tüylü hücrelerde de sporadik bir destrüksiyon meydana
gelir. Cisplatin ototoksisitesi yalnızca tüylü hücrelerle sınırlı olmayıp stria vaskülariste atrofi,
reissner membranının kollapsı ve corti organındaki destek hücrelerinin de hasarını içerir (4).
Cisplatin gerek superoksit iyonları gerekse hidroksil radikalleri gibi aktif oksijen türlerini
üretebilir ve normal dokudaki antioksidan enzimleri inhibe edebilir (5,6,7). Reaktif oksijen
partiküllerinin akümülasyonunun cisplatin ototoksisitesine aracılık ettiğine dair bulgular
mevcuttur. Bu sebeple antitümöral etkinliği değiştirmeksizin cisplatinin oluşturduğu hasarı
6
azaltmak için birçok koruyucu ajan cisplatin ile birlikte kullanılmaktadır. Deksametazon ve
E vitamini (Vit E) de bu ajanlar arasında yer almaktadır.
Glukokortikoidler (deksametazon, prednizon, metilprednizolon vs.) otoproteksiyonda
umut vadedici potansiyel bir ilaç grubudur. Bununla birlikte sistemik glukokortikoidler
otoimmun iç kulak hastalıkları, endolenfatik hidrops, Meniere Hastalığı, tinnitus ve ani ya da
idyopatik işitme kayıpları gibi çeşitli koklear hastalıklarda etyoloji belli olmadığında işitme
kaybının tedavisinde kullanılmaktadırlar (8). Kortikosteroidlerin iç kulakta reaktif oksijen
ürünlerinin oluşumunu sınırladıkları gösterilmiştir (9,10). Hayvan çalışmalarında; cisplatin
ototoksisitesi ile benzer patogeneze sahip olduğu düşünülen aminoglikozid ototoksisitesinde
kortikosteroidlerin protektif etkileri olduğu gösterilmiştir (11,12). Farelerin iç kulak
yapılarında kortikosteroid reseptörlerinin varlığı steroidlerin iç kulakta etkilere yol
açabileceğini göstermektedir (13).
Vit E tokoferol ve tokotrienol türevlerini kapsayan bir vitamindir. Antioksidan aktivitesi
en yüksek olan α-tokoferoldür. α-tokoferol lipofilik özelliğinden dolayı membran spesifik
antioksidan olup plazma membranı, mitokondri ve mikrozom gibi membrandan zengin hücre
kısımlarında bulunur. Çok güçlü bir antioksidan olarak, zarsal fosfolipidlerin yapısındaki
doymamış yağ asitlerini serbest radikallerin etkisinden koruyan ilk savunma hattını oluşturur.
Lipid peroksil radikalini ortadan kaldırarak, lipid peroksidasyon zincir reaksiyonlarını sona
erdirir. Bu özelliğinden dolayı zincir kırıcı antioksidan olarak bilinir (6,7,14).
Yapılan bazı çalışmalarda antioksidan maddelerin cisplatin kaynaklı ototoksisite üzerine
koruyucu etkinliğinin olduğu gösterilmiştir. Teranishi ve arkadaşları Vit E’nin cisplatin
ototoksisitesi üzerine koruyucu etkisi olduğunu göstermişlerdir. Fetoni ve arkadaşları
tokoferol ve tioproninin koruyucu etkinliğini saptamışlardır. Kalkanis ve arkadaşları Vit E’nin
cisplatin ototoksisitesini azalttığını göstermişlerdir. (6,7,14).
Bizim çalışmamızda daha önce cisplatin ototoksisitesini azalttığı gösterilen
deksametazon ile Vit E’nin intratimpanik (i.T) uygulamalarının koruyucu etkinliklerinin
işitsel beyin sapı yanıtı (Auditory Brainstem Responses-ABR) ile kantitatif olarak
değerlendirilip karşılaştırılması amaçlanmaktadır.

7
2.GENEL BİLGİLER

2.1 KULAK EMBRİYOLOJİSİ

Kulağın üç parçasından en önce gelişimini tamamlayan iç kulaktır.
Rhombensephalon’un her iki yanındaki ektodermden gelişir. 3.haftanın sonunda, embriyo 2-4
mm büyüklüğüne ulaştığında, yüzeyel ektodermin kalınlaşmasıyla otik lamina ortaya çıkar.
Lamina otica’daki derin hücrelerin gelişmesi ile bu yapı kısa bir sürede içe doğru çöker. Bu
şekilde nöral oluk ve iki tarafındaki akustiko-fasiyal tümsek ortaya çıkar. Bunların birleşmesi
ile kulak taslağı yüzey epitelinden ayrılır ve bir vezikül haline gelir (15).
Otik vezikül oluşurken bundan ayrılan bir hücre grubu vezikül ile rhombencephalon
arasında statoakustik ganglionu yapar. 4. ve 5. haftalarda statoakustik ganglion üst ve alt
olarak ikiye bölünür ve spiral ve vestibüler ganglionları yapar. Bir taraf işitme duyusu için
corti organına diğer taraf ise denge duyusu için utrikulus ve duktus semisirkülarisin içine
doğru ilerler. Embriyo 8 mm olduğunda vestibüler ve koklear taslaklar birbirinden ayrılır.
Ventralde yer alan kısımdan korti organı ve koklea gelişir. Dorsalde kalan kısımdan ise
utrikulus, kanalis semisirkülaris, duktus endolenfatikus ve duktus utrikulosakkularis gelişir.
Koklear kanal 6. haftada gelişmeye başlar. 7.haftada kokleanın birinci turu oluşmuştur ve
8.haftanın sonunda 2,5 tur tamamlanmış olur. Bu sırada koklea ile sakkulusun geri kalan
kısmı arasındaki bağlantı duktus reuniens halini alır. Daha sonra duktus koklearisin skala
vestibüliye bakan tarafında membrana vestibülaris (Reissner membranı), skala timpaniye
bakan tarafı ise basiller membranı oluşturur (15).
Korti organının gelişmesi bazal turdan apekse doğru olur. Korti organı koklear kanalın
duvarındaki hücrelerden gelişir. 22.hafta iç titrek tüylü hücreler, dış titrek tüylü hücreler,
destek hücreleri ve Hensen hücreleri meydana çıkar. Akustikofasiyal ganglion, üst ve alt
olarak ikiye ayrılır. Üstte bulunandan N.vestibülarisin süperior dalı, altta bulunandan ise
inferior dalı doğar. VIII. kranial sinirin alt kısmı kalınlaşır ve koklear siniri meydana getirir
(15).
6.haftada otik vezikülün ventral kısmından koklear kanal gelişirken aynı anda dorsal
kısımdan iç kulağın denge fonksiyonundan sorumlu kısımları gelişmeye başlar. Bu devrede
otokistin iç yüzeyinde endolenfatik duktus ortaya çıkar. 14 mm büyüklüğündeki bir
embriyoda vestibüler parçada poşlar görülmeye başlar. Bunların periferik parçalarından yarım
daire kanalları meydana gelir. 20 mm büyüklüğündeki embriyoda (7.haftada) vestibüler parça
8
utrikül ve sakküle bölünür ve 30 mm çapındaki bir embriyoda (8.haftada) erişkin iç kulak
çaplarına erişilir. 9.haftada vestibüler sistemdeki tüylü hücreler iyice şekillenir ve sinir uçları
ile sinapslar yaparlar.
Yarım daire kanalları 6.haftada oluşmaya başlar. 7.haftada kanalların ampullalarında
zar labirentteki epitelden crista ampullaris meydana gelir. 11.haftada maküladaki duysal
epitelyum ve destek hücreleri ayrılır ve otolitler oluşur. 22.haftada gelişme tam olarak
tamamlanır.
Makülalar 14.ile 16.haftalar arasında gelişirler. Önce otik vezikülün iç yanı kalınlaşır
ve ortak maküla oluşur. Daha sonra maküla ikiye bölünür. Üstte bulunandan utrikulus ve üst
ve horizontal kanalların makülaları, altta bulunandan sakkülus ve posterior yarım daire
kanalları meydana gelir. Membranöz labirentin geliştiği otik vezikülün etrafı başlangıçta
mezenşim ile sarılıdır. Mezenşim zamanla değişerek önce kıkırdak, daha sonra da kemik
labirenti (otik kapsül) yapar. Kemik labirent ile zar labirent arasında perilenfatik aralık oluşur.
Membranöz otik kapsül gelişmesini tamamladıktan sonra otik kapsül kemikleşmeye
başlar. Ondört kemikleşme noktası ile kemikleşir. Bu kemikleşme noktaları aynı zamanda
meydana çıkmaz. Otik kapsülün kemikleşmesi altıncı ayın sonunda tamamlanır. Modiolusun
gelişmesi otik kapsülden bağımsızdır. Kıkırdak modiolus koklear kanalın iç ucu çevresindeki
mezenşimden gelişir ve çevrede oluşan otik kapsül kıkırdağı ile birleşir. Kemik spiral lamina
ise 23.haftada gelişmeye başlar (15).

9
2.2 KULAK ANATOMİSİ
Kulak işitme ve denge fonksiyonlarının periferik organı olup, temporal kemik içine
yerleşmiştir (Şekil 1). Görevleri ve yapıları bakımından birbirinden farklı üç parçadan oluşur.
1) Dış Kulak 2) Orta Kulak 3) İç Kulak

Şekil 1. Kulak yapılarının koronal kesiti

Dış Kulak

Dış kulak üç kısma ayrılarak incelenir; Kulak kepçesi (auricula), dış kulak yolu (meatus
acusticus externus) ve kulak zarı (timpanik membran-TM).
Kulak kepçesi, perikondrium ve deri ile örtülmüş ince elstik kartilajdan oluşan bir
yapıdır. Deri, dış kulak yolu (DKY) kıkırdağı, kas ve bağlar aracılığı ile kafatasına
yapışmıştır.
DKY’nun uzunluğu kulak zarının oblik yerleşmesi nedeniyle, arka duvarda 25 mm, ön
alt duvarda 31mm’dir. DKY, kıkırdak ve kemik olmak üzere iki parçadan oluşur. 1/3 dış
kısmı kıkırdak, 2/3 iç kısmını kemik yapı oluşturur. DKY’nu örten deride ter, yağ ve serümen
bezleri vardır. Kemik kısmı örten deri ise oldukça ince olup periostun üzerini örter ve bu
kısım kıl, yağ ve serümen bezleri içermez.
Kulak zarı, DKY’nun sonunda yer alan ve orta kulak boşluğunu DKY’dan ayıran bir
perdedir. Vertikal uzunluğu 9–10 mm, horizontal uzunluğu 8-9 mm ve ortalama kalınlığı ise
0,074 mm’dir. Dış yüzde DKY derisinin devamı olan kutenöz tabaka, iç yüzde orta kulak
mukozasının devamı olan mukozal tabaka ve arada fibröz tabakadan oluşur. Kulak zarı sulcus
timpanicus içine Gerlach halkası denen anulus fibrosus ile tesbit edilmiştir. Anulus üstte tam
değildir. Anterior ve posteror malleolar ligamanlarla devam eder. Kulak zarının bu
10