Analyse intégrative de données de grande dimension appliquée à la recherche vaccinale ...

174 Pages·2016·7.29 MB·French

Numéro national de thèse : 2015BORD0049
Thèse présentée pour obtenir le grade de
DOCTEUR
DE L’UNIVERSITÉ DE BORDEAUX
École doctorale Sociétés, Politique, Santé Publique
Spécialité Santé Publique, option Biostatistique
Thèse préparée dans le cadre du Réseau doctoral en santé publique animé par l’EHESP
Par Boris Hejblum
Analyse intégrative
de données de grande dimension
appliquée à la recherche vaccinale
Integrative analysis of high-dimensional data
applied to vaccine research
Sous la direction de Rodolphe Thiébaut
co-directeur: François Caron
Soutenue le 6 mars 2015
Membres du jury
Richardson Sylvia Professor, MRC Biostatistics Unit (Cambridge, UK) Présidente
Biernacki Christophe Professeur, Université Lille 1 (Lille, France) Rapporteur
Guihenneuc-Jouyaux Chantal Professeure, Université Paris Descartes (Paris, France) Rapporteure
Commenges Daniel Directeur de Recherche, Inserm (Bordeaux, France) Examinateur
Nikolski Macha Directeur de Recherche, CNRS (Bordeaux, France) Examinatrice
Caron François Research Fellow, University of Oxford (Oxford, UK) Co-directeur de thèse
Thiébaut Rodolphe Professeur, Université de Bordeaux (Bordeaux, France) Directeur de thèse
2
Contents
Remerciements 7
Scientific production 13
Notations and abbrevations 15
Résumé substantiel 17
1 Introduction 29
1.1 The analysis of high dimensional data in clinical research . . . . . . . . . . 29
1.2 The search for an effective HIV vaccine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.3 Methodological challenges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
1.4 Thesis objective and outline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2 Time course gene set analysis 35
2.1 Gene expression data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.2 Gene expression analysis of microarray data . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.2.1 Gene expression data pre-processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.2.2 Standard differential expression analysis . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.3 Gene set analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.3 Time course gene set expression analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.3.1 Introduction to time-course gene set analysis . . . . . . . . . . . . . 43
2.3.2 Time-course Gene Set Analysis method . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.3.3 Applications of Time-course Gene Set Analysis . . . . . . . . . . . . 52
2.3.4 Discussion of Time-course Gene Set Analysis . . . . . . . . . . . . . 61
3 Integrative analyses of gene expression data in two vaccine trials 63
3.1 Integrative analysis of the DALIA-1 trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.1.1 Immune measurements in the DALIA-1 trial . . . . . . . . . . . . . 65
3.1.2 Sparse Partial Least Squares method . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.1.3 Supervised multivariate integrative analysis results . . . . . . . . . 66
3.2 Systems analysis of sex differences in the response to influenza vaccination 71
3
CONTENTS
3.2.1 Introduction to sex variability in immunity . . . . . . . . . . . . . . 71
3.2.2 Serological response to trivalent inactivated seasonal influenza vaccine 73
3.2.3 InteractionanalysisandmodelingofantibodyresponsetotheH3N2
strain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
4 Dirichlet process mixture of skew t-distributions for modeling flow cy-
tometry data 83
4.1 Introduction to flow cytometry data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.2 A brief introduction to the Bayesian framework . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.3 Dirichlet process mixture models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.3.1 Mixture Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.3.2 Dirichlet process mixture models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.4 Automated gating of flow cytometry data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
4.4.1 A statistical model of Dirichlet process mixture of skew t-distributions 91
4.4.2 Dirichlet process mixture of skew t-distributions . . . . . . . . . . . 93
4.4.3 StatisticalinferenceforaDirichletprocessmixtureofskewt-distributions
model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.4.4 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.4.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
5 General discussion 105
Bibliography 109
Appendix A Multiple testing correction 121
A.1 Multiple testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
A.2 Family Wise Error Rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
A.3 False Discovery Rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Appendix B KEGG and GO immune subsets 125
Appendix C Partial Least Squares methods 131
C.1 Partial Least Squares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
C.1.2 Regression approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
C.1.3 Canonical perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
C.1.4 General PLS algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
C.2 The sparse Partial Least Squares method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
C.2.1 sPLS algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
C.2.2 Penalization parameters tuning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
4
CONTENTS
C.2.3 Choice of the number of components . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
C.3 Related approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Appendix D Supplementary information on the systems analysis of sex
differences in the response to influenza vaccination 141
D.1 Construction of the gene modules used in the flu vaccination system analysis141
D.2 Baseline sex differences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Appendix E Original PNAS article systems analysis of sex differences in
the response to influenza vaccination 143
AppendixF GibbssamplerforDirichletprocessmixtureofskewt-distributions
models 157
F.1 Skew Normal distributions mixture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
F.2 Skew t-distributions mixture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
F.3 Skew t-distributions mixture with informative mixture of priors . . . . . . 160
F.4 MH within collapsed Gibbs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
Appendix G Parameter estimation for Normal inverse-Wishart and struc-
tured Normal inverse-Wishart distributions 163
G.1 Maximum Likelihood Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
G.1.1 Maximum Likelihood estimators for Normal inverse-Wishart . . . . 163
G.1.2 MaximumLikelihoodestimatorsforstructuredNormalinverse-Wishart164
G.2 Expectation-Maximization algorithms (MLE & MAP) . . . . . . . . . . . . 167
G.2.1 MLE estimation via an E-M algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . 167
G.2.2 MAP estimation via E-M algorithm . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
5
CONTENTS
6
Remerciements
Je tiens en premier lieu à remercier Rodolphe Thiébaut qui m’a dirigé tout au
long de ce travail. Tu as toujours été disponible, et trouvé du temps pour moi dans ton
agenda de millionnaire. Tu m’as énormément appris, et je ne cesse d’être impressionné
par ta compréhension profonde des différents modèles statistiques. J’espère être un jour
aussi expérimenté et clairvoyant que toi. Au cours de ces trois (et quelques) années,
ton enthousiasme et ta confiance ont été de puissants moteurs pour ma motivation, et je
n’oublierai pas les opportunités que tu m’as offertes. Ce fut un réel plaisir que de travailler
avec toi, et j’espère sincèrement que cela pourra continuer.
C’est ensuite tout naturellement que je remercie profondément François Caron. Tu
m’as adopté en cours de route, et ouvert les portes du monde Bayésien. Tes connaissances,
ton sens de la rigueur et ta pédagogie ont été d’une aide précieuse pour produire ce travail
et je t’en suis très reconnaissant. Tu as toujours su me remotiver lorsqu’il fallait dériver
un produit de Kronecker de plus, tout en me promettant un verre chaleureux dans un
de ces vieux pubs d’Oxford. Je suis très fier d’avoir pu travailler sous ta direction et je
profite de ces lignes pour t’exprimer mon immense gratitude et reconnaître tout ce que je
te dois.
Daniel Commenges, vous m’avez recueilli lors de mon stage de master 2, puis ac-
cueilli à bras ouverts dans votre laboratoire. Vous avez été mon premier mentor, en me
dirigeant dans un travail de recherche pour lequel, même s’il ne figure pas dans cette
thèse, j’éprouve une fierté particulière. Je vous dois beaucoup. Merci.
Chantal Guihenneuc-Jouyaux et Christophe Biernacki, merci d’avoir accepté
de rapporter cette thèse. Je suis également très honoré de la présence de Sylvia Ri-
chardson dans mon jury. Je vous en remercie. Macha Nikolski, vous avez participé à
mon comité de thèse et je suis très heureux de savoir que votre esprit critique veille sur le
développement de mes travaux, merci d’avoir une fois de plus pris le temps de m’écouter.
I also would like to thank my immunologist collaborators Jason Skinner and David
Furman. Jason, I had a wonderful time in Dallas and I hope we will see each other again.
Je remercie Lise et Damien que j’ai eu la chance de co-encadrer durant cette thèse.
J’espère que ces quelques mois à travailler ensemble vous ont été aussi bénéfiques qu’ils
l’ont été pour moi.
Je remercie Réjane, Sandrine et Catherine, pour leur efficacité et leur gentillesse,
7
REMERCIEMENTS
sansquitoutescesconférencesetséjoursàl’étrangern’auraientpus’organiser.Jeremercie
également Guillaume qui a toujours répondu à mes demandes plus ou moins techniques.
Je remercie aussi l’équipe de la documentation qui trouve toujours une solution pour
accéder aux articles dont nous avons besoin. Plus largement, je remercie toute l’équipe
biostatistique de l’ISPED pour m’avoir fourni un environnement de travail très convivial.
Je remercie aussi particulièrement Pierre Gay pour sa gentillesse et sa diligence qui
m’ont permis de profiter du formidable MCIA (Mésocentre de Calcul Intensif Aquitain)
de l’Université de Bordeaux et de l’Université de Pau et des Pays de l’Adour au cours
de mes travaux. Je remercie également toute l’équipe de Qarnot Computing qui m’a
fait profiter de sa belle idée : combiner des calculateurs avec des radiateurs, pour chauffer
tout en comptant, à moins que ce ne soit l’inverse. Je remercie le réseau doctoral de
l’École des Hautes Études en Santé Publique (EHESP) pour m’avoir fait confiance
en finançant mon travail durant 3 ans. Je remercie également le professeur Yves Lévy
ainsi que le Vaccine Research Institute pour leur soutien, grâce auquel j’ai notamment
pu présenter mon travail dans de nombreuses conférences et nouer des collaborations
internationales fructueuses. I am also deeply grateful to all the participants of the
DALIA-1 trial, as well as to all the members of the trial committees and of the
ANRS/VRI study team who made it possible for me to work on the DALIA-1 trial
data (Trial Committee : Jacques Banchereau, Geneviève Chêne, Carson Harrod, Christine
Lacabaratz, Yves Levy, Monica Montes, Karolina Palucka, Laura Richert, Louis Sloan;
DSMB members : William Duncan, Roy M. Gulick, Daniel R. Kuritzkes, James Neaton,
Richard Pollard – Chair; Event Validation Committee members : Joseph Fay, Ronald
Mitsuyasu, Jean-Paul Viard; Trial management : Derek Blankenship, Céline Boucherie,
David Jutras, Bryan King, Sophie Pérusat, Elisa Priest, Charlie Quinn, Anna Laura Ross,
Mathieu Surenaud; Vaccine/GMP team : Susan Burkeholder, Amanda Cobb, Charles
McWilliams, Jennifer Finholt-Perry, Lee Roberts).
MerciRobinoupourtesconseilstoujoursavisés,taconnivenceparisienne,lesgoûters,
ton engouement pour le html, les sessions à la fraîche du samedi matin et tout le reste. Et
bien sûr merci à chaque membre du BéBé club (Reto, Paulo, Didi, Dédé, Loulou,
Nini and Toto). On rigole bien quand même avec vous les copains. Merci à Mathieu,
parti voguer vers d’autres horizons mais dont je n’oublierai jamais la passion un peu per-
verse pour les effets batch. Merci à Laura pour sa bonne humeur chronique, et enfin merci
à ceux qui ont pris la relève dans le grand bureau du 3e, par ordre d’apparition : Henri
(’Papi’), Loïc, et la petite dernière Perrine. Chaque matin, je suis pressé d’arriver au
bureau pour vous retrouver aux aurores, et chaque soir, c’est toujours à regret que je vous
souhaite la bonne aprèm’. Sans oublier l’apparition éclair de la reine de la Kiz’, Chloé.
Tu reviens bientôt et je te laisse Rodolphe quelque temps, profites-en bien. Mélanie,
8
REMERCIEMENTS
c’est avec plaisir et honneur que je suis tes traces. Merci d’avoir ouvert la voie à chaque
fois, et d’être toujours une si bonne amie. Merci à Quitterie pour son enthousiasme, et
merci aussi à Linda et ses bières SAS. Et merci à Pierre pour son franc-parler et sa
porte toujours grande ouverte. Merci à Benoit pour sa sympathie toujours renouvelée,
et pour sa joie de vivre (notamment en conférence). Je n’oublie pas les bayésiens d’Ox-
ford, Rémi et Pierre, avec qui les soirées pluvieuses de l’hiver anglais ont à chaque fois
pris une tournure inattendue, et une saveur particulière. Merci aussi à Adrien pour nos
discussions sur le bayésien non paramétrique en haut du télésiège : on est dans le même
bateau. Merci à Laurent et Noémie pour leur accueil chaleureux à Seattle. Et merci à
Olivier et Michel pour l’instant de détente musical du vendredi midi. Merci à Sophie
pour ses plaintes so British, qui ont toujours l’étrange effet de me remettre du baume au
coeur. Merci à Matmat qui malgré sa perchitude est toujours là lorsqu’on a besoin de
quelqu’un. Merci à Cécile pour tes conseils bienveillants, ton regard critique et ta gen-
tillesse, et aux autres copains du lundi, Bruno et Julie. On est bien le lundi, non? Merci
aussi à Bégué pour ses précisions lexicales toujours opportunes. Merci à Marie pour ses
bons petits plats, et à Georges pour ses bons mots. Merci à Claude pour son hospitalité.
Merci à Yassin, Célia et Hind, tous les trois partis trop tôt;-) Merci encore à Lingling
pour tes nombreuses invitations gastronomiques. Merci aux nombreux autres doctorants,
ingénieurs et collègues que je croise aux séminaires du mercredi ou ailleurs, ou encore à
l’apéro sur les quais. Et merci à l’ED SP2, école doctorale à l’ambiance inégalable, et à
tous ses membres.
Je remercie mon papa qui m’a très tôt donné le gout des statistiques, et ma maman
grâce à qui je connaissais Pubmed dès le collège. Je remercie aussi bien sûr mon frère,
qui ne se rend pas compte à quel point je serais incapable d’effectuer le travail que lui
accomplit chaque jour, et grâce à qui les week-end studieux sont toujours plus agréables.
Je remercie également ma grand-mère Germaine, ta force de caractère m’accompagne
tous les jours. Votre soutien au quotidien m’est infiniment précieux.
Merci à Ben, Élé & Paul, compagnons d’infortune dans cette passion masochiste
que peut être la recherche scientifique, et évidemment au reste de La Tour, Lili, Jen,
Marie, Cricri, Joul, Rémi et Vince, qui avez suivi les péripéties de cette thèse de loin
en loin. Vous êtes ma famille de coeur, et j’ai une sacrée chance de vous avoir. Et merci
à cette bonne vieille gauffre Pierre-Olivier, engrainé toi aussi dans un doctorat. Nos
thèses respectives nous ont éloigné géographiquement, mais au fond je sais que tu es un
canard qui pense à notre coloc tous les jours.
Je remercie également Laurent Buffat et Simon de Bernard. C’est avec vous,
je crois, que j’ai commencé à prendre goût à la recherche. Je voudrais aussi remercier
tous mes professeurs qui, chacun à leur manière ont contribué à me permettre d’arriver
9
REMERCIEMENTS
jusqu’ici. M. Nikolai, vous m’avez donné le goût des mathématiques, même si celles
présentées ici sont appliquées.
Et enfin, la meilleure pour la fin, un immense merci à Anaïs, ma chérie, qui illumine
chaque jour. Ton amour est une force incroyable. Merci, pour tout.
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