Synthese von alpha-Aminosulfonsäuren sowie von alpha-heteroatomsubstituierten Sulfonamiden

300 Pages·2015·8.09 MB·German

by  Mettal, Ute

Synthese von -Aminosulfonsäuren sowie von
-heteroatomsubstituierten Sulfonamiden

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades
„Doktor der Naturwissenschaften“
des Fachbereichs Biologie und Chemie
der Justus-Liebig-Universität Gießen

vorgelegt von
Diplom-Chemikerin

Ute Mettal

aus
Braunfels

2014

Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum von Februar 2010 bis Dezember 2014 am Institut
für Organische Chemie der Justus-Liebig-Universität Gießen unter der Leitung von Herrn
Professor Dr. Richard Göttlich angefertigt.

Erster Gutachter: Prof. Dr. R. Göttlich
Zweiter Gutachter: Prof. Dr. S. Schindler

Tag der mündlichen Prüfung: 27.03.2015
Eidesstattliche Erklärung

Eidesstattliche Erklärung
nach §17 der Promotionsordnung

„Ich erkläre: Ich habe die vorgelegte Dissertation selbständig und ohne unerlaubte fremde
Hilfe und nur mit den Hilfen angefertigt, die ich in der Dissertation angegeben habe. Alle
Textstellen, die wörtlich oder sinngemäß aus veröffentlichten Schriften entnommen sind, und
alle Angaben, die auf mündlichen Auskünften beruhen, sind als solche kenntlich gemacht.
Bei den von mir durchgeführten und in der Dissertation erwähnten Untersuchungen habe ich
die Grundsätze guter wissenschaftlicher Praxis, wie sie in der „Satzung der
Justus-Liebig-Universität Gießen zur Sicherung guter wissenschaftlicher Praxis“ niedergelegt
sind, eingehalten.“

Ort, Datum Unterschrift
“When you think you´ve tried every road
Every avenue
Take one more look
At what you found old
And in it you´ll find something new”

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Für meine Familie
Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

INHALTSVERZEICHNIS ........................................................................................................ I
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .............................................................................................III
EINLEITUNG ........................................................................................................................ 1
SULFONAMIDE IN DER MEDIZINISCHEN CHEMIE ...................................................................... 1
Antibiotika ...................................................................................................................... 2
Diuretika ........................................................................................................................ 3
HIV-Protease-Inhibitoren ............................................................................................... 4
SULFONAMIDE IN DER ORGANISCHEN SYNTHESE ................................................................... 6
Sulfonamide als Schutzgruppen .................................................................................... 7
Safety-catch Linker .......................................................................................................11
KENNTNISSTAND ...............................................................................................................14
-HETEROATOMSUBSTITUIERTE SULFONAMIDE ....................................................................14
-Halogensulfonamide ..................................................................................................14
Sulfonamide mit Stickstoffsubstituenten in -Position ...................................................18
-NITROSULFONAMIDE UND -OXIMINOSULFONAMIDE...................................................18
-AMINOSULFONAMIDE ...............................................................................................20
-AMINOSULFONSÄUREN ....................................................................................................23
ZIELSETZUNG ....................................................................................................................25
RESULTATE UND DISKUSSION ........................................................................................27
VERSUCHE ZUR SYNTHESE VON -AMINOSULFONSÄUREN AUS 2H-AZIRINEN .........................27
Organokatalyse mit -Aminosulfonsäuren ....................................................................41
SYNTHESE VON -AMINOSULFONSÄUREN AUS CHLORAL.......................................................44
-HALOGENSULFONAMIDE ..................................................................................................53
-AMINOSULFONAMIDE .......................................................................................................56
Gabriel-Synthese ..........................................................................................................56
Delépine-Reaktion ........................................................................................................58
LiHMDS ........................................................................................................................58
-AZIDOSULFONAMIDE........................................................................................................60
AZIDREDUKTION .................................................................................................................63
Staudinger-Reduktion ...................................................................................................63
Staudinger-Vilarrasa-Reaktion ......................................................................................65
-AMIDOSULFONAMIDE .......................................................................................................68
| i
Inhaltsverzeichnis

Elektrophile Aminierung mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure .............................................69
N-Funktionalisierung des primären Sulfonamids ...........................................................75
ALKYLIERUNGSVERSUCHE ...........................................................................................75
VERSUCHE ZUR ELEKTROPHILEN AMINIERUNG MIT N-CHLORAMINEN UND
N-CHLORAMIDEN ........................................................................................................95
SUBSTITUIERTE DERIVATE VON HYDROXYLAMIN-O-SULFONSÄURE .............................. 104
Versuche zur N-Alkylierung von Amiden und Sulfonamiden mit dem
-Iodsulfonamid (112) ................................................................................................. 122
Curtius-Umlagerung .................................................................................................... 127
Kupplungsversuche von -Aminosulfonsäuren ........................................................... 136
ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK ......................................................................... 140
-AMINOSULFONSÄUREN AUS 2H-AZIRINEN ....................................................................... 140
-AMINOSULFONSÄUREN AUS CHLORAL ............................................................................ 142
-HALOGENSULFONAMIDE UND -AZIDOSULFONAMIDE ....................................................... 144
-AMIDOSULFONAMIDE ..................................................................................................... 146
Elektrophile Aminierung von Sulfinaten ....................................................................... 146
Curtius-Umlagerung .................................................................................................... 150
ÜBERSICHT DER ZIELVERBINDUNGEN UND AUSBLICK .......................................................... 151
EXPERIMENTELLER TEIL ................................................................................................ 153
ARBEITSTECHNIK .............................................................................................................. 153
LÖSUNGSMITTEL .............................................................................................................. 153
CHROMATOGRAPHIE ......................................................................................................... 154
HPLC .............................................................................................................................. 154
NMR-SPEKTROSKOPIE ..................................................................................................... 155
IR-SPEKTROSKOPIE ......................................................................................................... 156
MASSENSPEKTROMETRIE .................................................................................................. 156
ELEMENTARANALYSE ........................................................................................................ 157
RÖNTGENSTRUKTURANALYSE ........................................................................................... 157
SYNTHESEN ..................................................................................................................... 158
ANHANG: KRISTALLSTRUKTUREN ............................................................................... 250
LITERATURVERZEICHNIS ............................................................................................... 275
DANKSAGUNG ................................................................................................................. 288

| ii
Abkürzungsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Å Ångström
AS Aminosäure
Aib 2-Aminoisobutyrsäure
AIBN Azo-bis-(isobutyronitril)
Alloc Allyloxycarbonyl
APT Attached Proton Test
aq wässrig
Asp Asparaginsäure
Boc tert-Butyloxycarbonyl
Boc O Di-tert-butyldicarbonat
2
br broad (breit)
Bts Benzothiazol-2-sulfonyl
Bus tert-Butylsulfonyl
CA Carboanhydrase
Cbz Benzyloxycarbonyl
COSY Correlated Spectroscopy
 chemische Verschiebung
d Dublett / Tag(e)
dd Dublett von Dublett
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N,N´-Dicyclohexylcarbodiimid
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
EI Electron Impact (Elektronenstoß-Ionisation)
eq Äquivalente
ESI Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
Et O Diethylether
2
EtOAc Ethylacetat
EtOH Ethanol
eV Elektronenvolt
FCIL Functionalized Chiral Ionic Liquid
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
| iii
Abkürzungsverzeichnis

g gasförmig
GC Gaschromatographie
Gly Glycin
h Stunde(n)
HBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
hexafluorophosphat
HIV Humanes Immundefizienz-Virus
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence
HMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
HNE Humane Neutrophile Elastase
HOAc Essigsäure
HOSA Hydroxylamin-O-sulfonsäure
HOSu N-Hydroxysuccinimid
HPLC High Performance Liquid Chromatography
HRMS High Resolution Mass Spectrometry (hochaufgelöste
Massenspektrometrie)
HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence
Hz Hertz
Ile Isoleucin
iPrOH 2-Propanol
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
KHMDS Kaliumhexamethyldisilazid
konz. konzentriert
LG Leaving Group (Abgangsgruppe)
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
LM Lösungsmittel
LRMS Low Resolution Mass Spectrometry (niedrigaufgelöste
Massenspektrometrie)
M Molarität
m Multiplett
mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
MeCN Acetonitril
MeI Iodmethan
MeOH Methanol
MHz Megahertz
min Minute
MS Massenspektrometrie
MS/MS Tandem-Massenspektrometrie
Ms Methansulfonyl
MsCl Methansulfonylchlorid
MTBD 7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en
| iv