Alejandro Gómez Roca

284 Pages·2008·14.38 MB·Spanish

by  A. G. Roca

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CCRRIISSTTAALLIINNIIDDAADD PPAARRAA BBIIOOMMEEDDIICCIINNAA

Memoria que presenta
Alejandro Gómez Roca
para optar al Grado de Doctor

Instituto de Ciencia de Materiales de Madrid, CSIC
Departamento de Materiales Particulados

Universidad Complutense de Madrid
Departamento de Química Física I

Madrid, febrero 2009

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CCRRIISSTTAALLIINNIIDDAADD PPAARRAA BBIIOOMMEEDDIICCIINNAA

Alejandro Gómez Roca
Directores de Tesis
María del Puerto Morales Herrero
Carlos J. Serna Pereda
Instituto de Ciencia de Materiales de Madrid, CSIC
Departamento de Materiales Particulados

Universidad Complutense de Madrid
Departamento de Química Física I

ICMM

Madrid, febrero 2009

Resumen
Resumen
Las nanopartículas magnéticas de óxido de hierro
(magnetita/maghemita) constituyen en la actualidad uno de los sistemas
más prometedores dentro del campo de la biomedicina. En la presente tesis
se ha estudiado la preparación de suspensiones coloidales de partículas de
magnetita para aplicaciones biomédicas, abarcando desde la síntesis de
partículas uniformes hasta la evaluación concreta en dos aplicaciones:
obtención de imágenes por Resonancia Magnética y el trasporte/liberación
de fármacos.
Para llevar a cabo la síntesis de las partículas se ha estudiado un
método muy novedoso como es el de la descomposición térmica de
precursores orgánicos de hierro en disolventes orgánicos y en presencia de
surfactantes. Este método conduce a nanopartículas magnéticas
monodispersas y muy cristalinas cuyo tamaño medio puede variar en
función de la cantidad de reactivos, disolvente, surfactante, etc...Las
propiedades estructurales de estas partículas son mejores que las obtenidas
por métodos más convencionales como la coprecipitación o la pirólisis
láser. Tanto la magnetización de saturación como la coercitividad a baja
temperatura resultaron ser muy parecidas a las del material masivo debido a
su elevada cristalinidad y al enlace de las moléculas del ácido oleico a los
iones de hierro de la superficie de las nanopartículas.
Dado el carácter hidrófobo de las partículas sintetizadas, éstas no
son aptas para su uso en biomedicina por lo que se ha estudiado la
transferencia al medio acuoso mediante el intercambio del ácido oleico de
la superficie de las nanopartículas por el ácido dimercaptosuccínico.
Mediante este ligando se ha conseguido obtener suspensiones estables en
agua mediante repulsión electrostática y con diámetros hidrodinámicos
menores de 100 nm. La tasa de mortalidad celular debido a la presencia de
las nanopartículas resultó ser nula tras ser incubadas con células HeLa.
Las nanopartículas obtenidas se evaluaron como agentes de
contraste en la obtención de imágenes por Resonancia Magnética tanto in
vitro, midiendo las propiedades relaxométricas de las suspensiones
coloidales, como in vivo, obteniendo imágenes de diferentes órganos de las
ratas tras inyectar las partículas en sangre. Los valores de relaxividad
obtenidos son similares o mayores que los de los agentes de contraste
comerciales y dependen tanto del tamaño de partícula como del tamaño de
V

Resumen
agregado. Las nanopartículas poseen un tiempo de vida media en sangre de
unos tres minutos y tras ser inyectadas en sangre se acumulan
preferentemente en el hígado.
Finalmente se llevó a cabo el diseño de un sistema de transporte y
liberación de fármacos basado en la unión de la IFNγ a las nanopartículas y
su posterior liberación. Esta unión fue posible realizarla por atracción
electrostática ya que a pH 7 tanto las partículas como la IFNγ poseen
distinta carga. La liberación de la IFNγ fue posible mediante un cambio de
pH y la citoquina resulto ser funcionalmente activa tras su liberación e
incluso unida a las nanopartículas magnéticas, siendo capaces de activar a
macrófagos.
Diseño de la cubierta: Juan Carlos Rufo Salinero
Índice
1. Introducción 1
Capítulo 1. Introducción 3
2. Síntesis y caracterización de partículas magnéticas 15
Capítulo 2. Control del tamaño de las nanopartículas sintetizadas por 17
descomposición
Capítulo 3. Propiedades magnéticas en función del tamaño y la fase de óxido 49
de hierro
Capítulo 4. Comparación con otros métodos de síntesis convencionales 77
3. Modificación superficial de las nanopartículas 95
Capítulo 5. Transferencia de las nanopartículas a medio acuoso y citotoxicidad 97
4. Evaluación de las partículas en biomedicina 129
Capítulo 6. Evaluación de las suspensiones como agentes de contraste en MRI 131
Capítulo 7. Diseño de un sistema de transporte y liberación de la citoquina 151
IFNγ
Conclusiones 161
Apéndices 175
Apéndice I Técnicas instrumentales 177
Apéndice II Estructura y propiedades de la magnetita y la maghemita 205
Apéndice III Fundamentos de síntesis y estabilización coloidal 221
Apéndice IV Fundamentos de magnetismo 235
Curriculum Vitae 257
Publicaciones 261
Agradecimientos 265

IX